精神分裂症超高危人群预防性干预研究进展

黄书才 谌红献 郝伟

精神分裂症超高危人群预防性干预研究进展

黄书才*谌红献*郝伟*

精神分裂症 超高危人群 预防干预

精神分裂症是一种病因未明、病程迁延、治疗困难的重症精神疾病，按照目前的治疗水平，约有30%～50%左右的急性精神分裂症患者预后不良，社会功能严重受损。故对有精神分裂症前驱期表现的“超高危人群”尽早进行有效的干预，以延缓病程进展、改善其不良预后、减少疾病和残疾负担，成为当今精神医学领域的热点问题。下文将结合国际上相关研究的进展，对精神分裂症超高危人群预防性干预的研究现状作一综述。

1 精神分裂症的前驱期及超高危人群

精神分裂症患者从开始出现性格及行为改变到首次精神病发作的这一时间段，称之为“前驱期”，大约80%～90%的精神分裂症患者在临床发病之前都存在一个时间较长的前驱期，大约持续1～5年［1－2］。很多精神分裂症患者在这段时间内已存在感知、思维、情感和行为等多方面的异常，常见的症状包括猜疑、抑郁、焦虑、易激惹、记忆障碍、注意力不集中以及睡眠障碍等。存在以上前驱期症状的人群称为临床高危人群或超高危人群（ultra-high-risk forpsychosis，UHR），UHR 中约有 10%～50%的个体在未来1年内会罹患精神分裂症［3］。为了在临床上更好的将UHR个体从人群中筛查出来，研究者们已经研制了若干临床识别工具，如危险精神状态综合评价（Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS）、 前驱症状定式问卷（Structured Interview for Prodromal Symptoms， SIPS）、波恩基本症状评定量表（Bonn Scale for the AssessmentofBasic Symptoms，BSABS）、精神分裂症预测工具—成人版（the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A）和早期识别问卷（the Early Recognition Inventory for retrospective assessment of the onset and course of schizophreniaand otherpsychosis，ERIraos）等。 这些识别工具将年龄、精神病家族史、症状评分、症状出现的频度及持续时间、社会功能等因素作为评估指标进行综合分析，形成了较为客观、系统的甄选标准，我国徐贵云、赵靖平等［4－5］已对这些工具的使用及UHR评判标准进行了详细说明和阐述。最近专家们正在考虑将“UHR”作为精神疾病诊断和统计手册第5版 （Diagnostic and StatisticalManualofMentalDisorders，DSM-V）中精神疾病的一个临床诊断［6］，当然到目前为止UHR还并非严格意义上的临床诊断，将来是否真正能将该定义应用于临床诊断之中也存在广泛的学术争议。

2 UHR预防性干预的原理假说及风险

UHR个体的预防性干预属于二级预防的范畴，至少通过三个可能的途径对UHR个体发挥积极作用：①可能在早期征候形成的关键时期及时阻止疾病进程的进一步发展［7］，从而更有利于UHR个体整个纵向进程的控制。②可能通过改善疾病前驱期的精神状态或者推迟首次精神病发作的时间来改善其进程的发展。精神分裂症所致残疾的根源在于社会功能的减退，为个体争取更长的健康时间来构筑社会关系和学习知识，其社会功能也将会受到更小的影响［8］。③前驱期的有效干预可能更有利于首次精神病发作后的及时治疗。UHR个体在未发病时便已纳入了精神卫生干预治疗体系当中，这些个体在发病后能够更快的被发现，从而缩短延误治疗的时间［9］。

UHR个体的预防性干预研究也存在一定的风险性，这些风险主要来自于预防用药产生的副反应和个体被纳入 “可疑精神病人”范畴所产生的担心及忧虑。对于UHR中的“假阳性”个体来说，这些风险将变得更加棘手［7］。另外，根据我们现有的相关知识，研究者还不能完全理性的选择最佳的干预措施去研究，同时目前也没有精确的标准来衡量干预措施的有效性。

3 UHR预防性干预研究的手段

3.1 社会心理治疗干预 UHR个体已存在广泛的神经认知功能障碍，可产生恐惧、焦虑、抑郁等负性体验，因此UHR个体存在更大的心理压力、缺乏自我尊重、缺乏足够的社会支持和积极的应对方式［10］。应用成熟的社会心理治疗方法来纠正其不良认知、消极情绪和负性体验可能会对UHR个体的病程发展产生积极的影响。

支持性心理辅导作为基础性社会心理干预手段，重点在于提供行为支持、减轻心理压力和提升个体对事件的应对技巧［11］，目前大部分研究将其作为对照手段或辅助手段用于UHR的干预研究之中。认知行为治疗（Cognitivebehavioral therapy，CBT）早已应用于对UHR个体的干预研究之中：Anthony等［12］在为期1年的随机对照研究中第一次指出单独使用认知行为治疗可能会对延缓甚至阻断UHR的发展进程产生积极作用。Morrison等［13］的研究指出CBT组（n＝37）与对照组（n＝23）一年之后的精神病发病率之比为6%：22%，虽然随访研究发现3年之后两组的发病率已不存在明显统计学意义，但由于两组随访率均低于50%，故结果的可靠性值得商榷。 Bechdolf等［14－15］的研究表明CBT组（n＝64）与观察组（n＝64）相比，1年之后的发病率各为3.2%和 16.9%（P ＝ 0.008），2 年之后为 6.3%和 20%（P ＝ 0.019），该研究的随访率超过80%，结果有较大的可信度。

认知行为治疗干预至少应该对延缓UHR个体向首次精神病发病产生了积极的作用，但干预效果的远期效应仍有待验证。对干预效果的评价指标仅为UHR的精神病发病率，精神状况其它的评估指标（如PANSS评分、认知功能评估等）则很少被引入到结果分析当中，从而局限了干预效果评估的真实性、全面性。另外该方面研究还存在干预组样本量偏少 （很少超过100例）、失访率高等问题，因而研究结果的可靠性受到相关专家的质疑。

3.2 多不饱和脂肪酸干预 多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是指含有两个或两个以上不饱和双键的脂肪酸。 在多不饱和脂肪酸分子中，距羧基最远端的双键如果在倒数第3个碳原子上的则称为ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFAs）。ω-3 PUFAs主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。EPA和DHA等ω-3PUFAs广泛分布于神经系统及大脑组织中，因此近年来其在神经精神疾病中的作用及功能成为新的研究热点。

研究者在精神分裂症患者的红细胞膜和皮肤纤维原细胞中发现了ω-3PUFAs异常的证据，体内多不饱和脂肪酸的缺乏或失衡可能是导致神经发育障碍的重要因素，体内合理的多不饱和脂肪酸水平可能会对神经发育障碍的预后产生有益的影响［16－18］。因此可以假设：体内多不饱和脂肪酸的缺乏或失衡导致了神经发育障碍，从而促进了精神分裂症的形成；反之，适当补充体内多不饱和脂肪酸的含量，可能会减少或者阻止神经发育障碍的形成而对UHR个体预后产生良性影响。奥地利的研究者对81名符合UHR标准的青少年进行了一项随机双盲安慰剂对照试验，干预组（n ＝ 38）个体给予 1.5 g／d 的 ω-3PUFAs12 周之后有1人发病（2.6%），明显低于对照组21.2%的发病率。1年之后两组的发病率之比则为4.9%：27.5%，干预组脑功能评分也较对照组产生了积极的差异，干预组也未出现不良反应的个体［19－20］。这说明ω-3不饱和脂肪酸可能会减轻UHR个体的阳性症状、阴性症状并可能会改善其大脑认知功能［21］。另外该研究的随访率，有明显的依从性优势。因此完善相关理论的基础研究，加大该方向的临床及亚临床试验的研究力度，可能会取得潜力无穷且富有意义的成果。

3.3 精神药物干预

3.3.1 抗精神病药 非典型抗精神病药用于UHR的干预研究已经取得了一些成果：Mcglashan等［22］的研究表明干预期末奥氮平组（5～ 15mg／d）（n＝ 31）较安慰剂组（n＝ 29）的精神病发病率低（26%：45%），但对照组症状改善及认知功能恢复未收到预期的积极效应，说明奥氮平似乎只对延缓UHR的病情进展产生了积极的作用；另有研究指出50mg／d～800mg／d的氨磺必利不但能改善UHR个体已经存在的阳性症状，还能改善阴性症状及抑郁体验，从而在干预期内有效地减少精神病发病率、改善受试个体的不良体验及认知功能［23］。两项研究干预结束后的长期随访有待继续开展。

以上研究还发现在干预期结束之后的一段时间 （大多为2年）内干预组UHR个体的精神病时点患病率会有所回升，原因可能是抗精神药的使用引起多巴胺D2受体的反应性上调，停药后受体作用相对加强而使UHR个体在后干预时期发病风险性增加。另外，抗精神病药物使受试者产生锥体外系反应、镇静及体重增加等不良反应导致的依从性下降等问题也是需要考虑的因素。因此目前相关研究还持慎重态度。

3.3.2 抗抑郁药 抗抑郁药因潜在的风险性低、干预的效果确切而成为目前UHR药物干预研究的另一思路。Cornblatt等［24］研究表明UHR抗抑郁药干预组（n＝20）和抗精神病药干预组（n＝28）两年后发病率之比竟为0：43%，原因可能是抗抑郁剂能够通过改善UHR个体的抑郁、焦虑等负性体验，以此间接的改善患者的病程发展，同时抗抑郁药能够被个体更好的接受，具有更好的服药依从性。 Fusar-Poli等［25］的研究指出接受药物干预2年后，35名服用抗精神病药物的UHR中有10人发展为精神病人，而13名服用抗抑郁药的受试者中只有1人发病。以上研究结果表面上支持抗抑郁药对UHR个体的干预效果优于抗精神病药，但是研究中未遵循完全随机化的分组方式，因此研究结果带有一定的主观性，欠缺说服力。

在抗抑郁药之中，氟伏沙明是目前已知与神经细胞的内质网蛋白sigma-1受体亲和力最高的一种，治疗剂量的氟伏沙明能够与人的大脑内sigma-1受体紧密结合，并且将之激活而发挥效应，而sigma-1受体与神经保护和神经可塑性有关［26］，同时也有研究报道氟伏沙明能够改善精神分裂症患者的认知损害［27］。因此，研究者们开始将这种既能改善抑郁、焦虑等负性体验和改善认知功能，又有神经保护作用的药物应用于UHR的预防性干预研究之中。

3.4 综合干预 UHR综合干预研究目前开展较少，干预效果也不尽相同：澳大利亚一项研究就将利培酮（1～2mg／d）＋认知行为治疗（CBT）（n＝31）的综合干预效果与单纯心理支持治疗（n＝28）的效果进行了比较：第6个月末接受综合干预的UHR个体向精神病转化的风险性降低更为明显，但在终止干预后的1～4年的随访当中，前者的优势效应消失，并且综合干预组中有4名受试者出现神经镇静的不良反应［28］。这似乎又一次说明干预措施可能只能够延缓而不能从根本上阻断病程发展，产生的不良反应也应慎重考虑。匈牙利的一项研究使用低剂量氟哌啶醇或利培酮（0.5～2mg／d）以及心理支持教育疗法对 52名UHR个体进行预防性干预，完成随访的42名受试者中1年后有3人发展为精神病患者，发病率为7.1%，明显低于30%～40%左右的自然转归率［29］。

对UHR个体采取两种或以上的干预手段往往会使其心理承受更大的压力、依从性往往较差不良反应相应增多，也不能确切分析具体某种干预措施的效应，因而应用受到很大的限制。科学的选择多种更加温和且互补的干预措施，以增强疗效、减少不良反应，才能更具临床意义。

4 总结

UHR预防性干预研究近年来刚刚起步，取得了一些令人欣慰的成果，同时更具发掘的巨大潜力和广阔的研究空间：UHR的定义及临床识别标准有待进一步的完善和补充；各种干预手段在短期研究中取得了较好的效果，但长期有效性仍需时间验证；有科学依据的新思路有待进一步拓展，与预防性干预研究相关的伦理学研究也必将受到研究人员更多的关心与重视。

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10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.017

* 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所（长沙 410011）

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R749.3 （

2012－01－23）

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