基因科学研究动态

赵贵英，张树庸

·特载·

基因科学研究动态

赵贵英，张树庸

2011 年，基因科学研究不断向前发展，笔者仅就和医学有关的基因测序，新基因和新功能的发现，基因的应用研究等加以总结，供读者参考。

1　基因测序方面

美国科学家首次绘制出了人体胚胎干细胞内一个名为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的修饰因子的全基因图谱。5hmC在一些被打开或激活的基因内出现的频率非常高，最新研究将有助于癌症的控制。研究论文发表在美国《基因组生物学》杂志上。

科学家表示，癌症通常是由于某些基因（比如肿瘤抑制基因）被不正确地关闭或发生了变异，或者一些本来应该被关闭的基因被打开了而引发的，对特定基因进行调控会大大影响癌症的恶化进程。新发现的 5hmC 由 DNA 的碱基胞嘧啶添加一个甲基接着再添加一个羟基所形成，在胞嘧啶上新形成这个羟甲基有潜力打开和关闭某一个基因，但它身处基因组内何处，目前还不知道。理解 5hmC 如何工作以及在何处起作用，才能更好地理解基因如何关闭和打开，进而研发出控制基因调节的新方法。因此，最新发现对癌症控制非常重要。

据美国麻省理工学院出版的《技术评论》杂志 2011 年4 月 13 日报道，艾伦脑科学研究所的科学家绘制出了两个迄今最完整的人脑基因图谱，为神经科学研究提供了重要的数据支撑。人脑基因图谱提供的数据将被广泛用于帕金森症、精神分裂症、多发硬化症甚至肥胖等与神经障碍和认知功能有关的疾病的研究，以及探究健康大脑如何工作。

科学家将相关数据编制成“艾伦人脑图谱”数据库，该图谱除了显著标识出人类基因图谱中的每个基因在大脑的何处表达之外，还涵盖了大脑核磁共振成像（MRI）和核磁共振弥散张量成像（DTI）提供的数据。这些数据显示出人脑之间的相似度高达 94％，至少 82％ 人类基因都会在大脑中表达。此项工作意义重大，可以帮助科学家和医学工作者更好地理解各种精神疾病和大脑疾病，并研发出新的药物和治疗方法。

2　新基因的发现及其相关功能研究

美国科研人员 2011 年 4 月 3 日宣布，他们发现了与阿尔茨海默症相关的 4 个基因，这为了解这一疾病的起因和研发有效的治疗药物提供了新线索。这项研究是由来自44 所美国大学和研究机构的科研人员共同完成的，研究成果刊登在英国《自然遗传学》杂志上。

这次研究所涉及的调查对象共达 5.4 万人。科研人员发现了与阿尔茨海默症相关的 4 个基因，名字分别为MS4A、CD33、CD2AP 和 EPHAI。加上新发现的 4 个基因，目前已知的与阿尔茨海默症相关的基因总数已达到10 个，其他相关基因有 E-e4、APOE-e4、CRI 以及 CLU等。科研人员指出，基因研究所取得的成果对今后防治阿尔茨海默症意义重大，研究人员据此了解这一疾病的起因，并对潜在的患者进行检查，以便在症状尚未出现时就及时采取防治措施。

法国科学家发现一个名为 DCC 的基因可通过诱导癌细胞凋亡来抑制结肠和直肠癌发展，从而起到预防和治疗癌症的效果。科研人员指出，当 DCC 基因通过正常表达，阻止其指导合成的受体蛋白质与神经轴突导向分子 netrin-1结合，相关细胞就会收到诱导死亡的信号，随后该细胞逐渐凋亡。但如果 DCC 基因无法正常表达，导致上述受体蛋白质与神经轴突导向分子相结合，有关细胞就会继续存活，甚至异常增殖。研究者通过老鼠实验发现，如果老鼠的 DCC基因由于变异而丧失表达功能，那么这种老鼠就会患上结肠癌。目前，研究人员已经研制出几种能激活 DCC 基因并诱导癌细胞凋亡的药物，在一些动物身上已实验成功，希望3 年后能对这些药物进行人类临床试验。

美国麻省理工学院研究神经的科学家找到了控制记忆形成过程的主基因，并揭示了一些支持记忆形成的分子。研究人员指出，该发现有助于最终找到记忆在大脑中的位置，相关论文发表在美国《科学》杂志上。研究显示，在面对新事件时，一种名为 Npas4 的基因会立刻打开，而在海马体脑区，该基因尤其活跃。Npas4 是一种转录因子，Npas4 会打开一系列其他基因，把经历和脑线路的最终改变结合起来。研究人员认为，Npas4 是作为一种最初的起动器，它可依次激活位于脑中各个适当位置的所有其他下游靶标，最终它们会通过改变突触抑制的方式或者其他某种我们还未理解的过程，修改突触连接。

迄今为止，研究人员已经识别出少量由 Npas4 控制的基因，但他们认为这样的基因可能有上百个，下一步计划找到更多的这些基因。由于 Npas4 的特殊打开方式，它能为研究者指明记忆在什么地方。通过标记哪些细胞打开这种基因，就有可能找到大脑中记忆的位置。

美国发现与肌肉耐力有关的基因。发表在美国《临床研究》杂志上的研究显示，移除 IL-15Rα（白细胞介素-15 受体 α）基因会增强老鼠的耐力。研究团队解剖了这些耐力强大的老鼠的肌肉，发现它们的肌肉中有更多的纤维和线粒体。这样的肌肉不易感到疲惫，也不容易消耗完所提供的能量。研究人员发现，移除 IL-15Rα 基因会使肌肉细胞变异，从快速抽搐、易疲倦的肌肉类型向更慢收缩、耐力更强的肌肉类型转化。这表明，IL-15Rα 基因很可能与肌肉收缩有关。也许在不久的将来，人类能通过让某种基因变异来提高身体的耐力。

当然，是否仅仅缺乏 IL-15Rα 基因就能使老鼠变得极度活跃、耐力增强，目前还无法完全确定，但科学家们表示，研究这一基因在肌肉疾病和代谢疾病中的作用，可望帮助寻找新的疗法。

美国科学家首次观察到活细胞中单基因的活动情况，见证了基因转录过程。在基因转录过程中，基因将自身的脱氧核糖核酸（DNA）信息传递给信使核糖核酸（mRNA）分子，以生成具有该基因编码的蛋白质。相关研究在 2011 年4 月 22 日美国《科学》网站在线发表。

基因转录是合成蛋白质的重要步骤，蛋白质控制着身体的结构和功能，当出现变异时则将引发多种疾病。研究人员借助荧光蛋白将 DNA 片段植入活酵母菌细胞的单基因中，从而跟踪并观察到 mRNA 的活动。RNA 由结合了一个经过改变的绿荧光蛋白的基因片段组成，荧光蛋白帮助人们了解了 mRNA 分子中整个基因的表达过程。

研究人员认为，了解酵母菌这类单细胞生物中基因表达是如何控制的，是认识人体内相同过程的第一步。虽然人体具有庞大和更复杂的基因组，但从本质上看，转录过程的规则仍然实用。

我国科学家为阐明胰腺癌发生发展的内在原因，寻找早期检测和诊断的生物标记，在全国 16 个省市的 25 家医院募集了 3584 例胰腺癌患者和 4868 例正常对照，通过全基因组关联研究策略，鉴定出 5 个与胰腺癌相关的新的遗传区域或易感等位基因。

这是迄今为止世界上样本量最大的有关胰腺癌易感基因的多中心、临床和基础相结合的研究。在这项大规模研究中，研究人员首先用 981 个胰腺癌患者和 1991 个正常对照的基因组DNA 进行全基因组遗传变异的关联分析，并在独立的一组 2603 个胰腺癌患者和 2877 个正常对照中进行验证，确定了 21q21.3、5p13.1、21q22.3、22q13.32 和10g26.11 等 5 个染色体区域遗传变异是导致胰腺癌发生的易感因素。他们发现，携带 5 个危险基因型的个体发生胰腺癌的风险比不携带危险基因型的个体高 6 倍，研究结果增加了对胰腺癌发生发展机制的认识，同时也为胰腺癌的预防和治疗提供了潜在靶点，为该病的预防，早期诊断奠定了基础。该研究结果于 2011 年 12 月 11 日在线发表在英国《自然遗传学》杂志上。

我国科学家运用全基因组关联分析方法，首次在中国汉族人群中发现了冠心病发病相关的易感基因位点。携带该基因位点变异的人，患冠心病的风险比普通人高出 50％。研究人员历经 4 年的工作，检测了 7593 个中国汉族样本，才发现了编码为 6p24.1 的基因位点。人种不同，各种疾病的易感基因位点和数量也会有所差异，我国研究人员找到了易感基因 6p24.1，在白种人群中就没有发现。这一发现可称的上是我国近年来冠心病研究领域中最重要的成果之一，它对理解冠心病发生的分子机制、开展冠心病个体化预防治疗措施方面的研究意义重大。研究论文于 2011 年 3 月7 日被英国《自然遗传》在线发表。

3　基因疗法

科学家在《柳叶刀·神经病学》杂志发表文章表示，使用基因疗法治疗帕金森病首次在临床上取得成功。

帕金森病患者丘脑下核中一种化学物质—γ-氨基丁酸（GABA）的浓度会减少。研究人员制造一种重组病毒，该病毒携带了一个能产生 γ-氨基丁酸的基因，当病毒感染患者后，该患者会增加体内 GABA 的浓度。

研究人员将病毒注入 22 名患者的大脑内，另外 23 名患者则接着“假手术”，让他们误认为自己注入了该病毒。研究人员通过对这些患者手术后 6 个月的运动功能记录后发现，接受基因疗法的患者的运动能力提高 23.1％，接受“假手术”患者的运动能力提高 12.7％。

研究人员表明，基因疗法可以治疗诸如帕金森病等神经性疾病，但还不知道其疗法可持续多长时间，也不知道在人脑中注入病毒后是否会带来长期影响，所以还需要进一步研究。

基因疗法的安全性一直遭受质疑，1999 年，美国一位名叫杰西·格尔辛基的 18 岁青年死于采用缺陷型腺病毒载体的基因治疗临床试验，成为全球首位由基因治疗导致丧生的患者。而进行本次实验的科学家表示，他们的过程非常安全。

《新英格兰医学杂志》发文指出，美国用基因疗法治疗乙型血友病获初步成功。乙型血友病是由于患者基因缺陷，不能合成第九凝血因子引起，造成患者不具备正常的凝血功能。目前对这种疾病的治疗方法是定期注射第九凝血因子。研究人员使用腺病毒作载体，将相关基因运载导入患者体内，患者细胞在获得正确的基因后就可以合成第九凝血因子。

有 6 名患者参与了本次实验。结果显示，他们接受一次注射后，体内第九次凝血因子的含量从以前不足正常含量的 1％ 上升到 2％ ～ 11％ 之间，这样的浓度已经可以显著改善病情，缓解受伤时血流不止的情况。对这些患者的跟踪显示，由于是在基因层面上进行治疗，他们体内第九凝血因子的含量可以长期稳定达 16 个月，不需要再反复注射。此外也没有发现这种基因疗法有明显的副作用。

我国科学家完成的“肝细胞生长因子基因治疗缺血性心脏病”获得成功，目前已经进入II 期临床实验。3 例缺血性心脏病患者术后都达到预期治疗效果。

冠心病又称缺血性心脏病，心肌一旦因缺血坏死就难以再生，造成（心率）心力衰竭。全世界医学界都在努力探索心肌梗死新的治疗策略和方法。其中，治疗性血管新生为患者提供了全新的治疗策略。多种血管生长因子能诱导缺血心肌血管新生并改善心脏功能。

南京医科大学研究人员对基因治疗缺血性心脏病的基因表达调控进行探索，就像在基因药物上设置了两个开关，只有当药物遇到心肌缺血缺氧环境时，才会启动药物特性开始生长血管，并控制整个过程，从而使坏死的心肌获得再生。这项研究不仅能够生长新的血管，还可以使凋亡的心肌细胞“复活”，对调控生血管基因在缺血心肌的特异表达，提高生血管基因治疗缺血性心脏病安全性方面具有重要意义。目前，肝细胞生长因子治疗缺血性心脏病的药物已经获得国家一类新药，正开展 II 期临床研究。

自 1972 年美国科学家科恩和博耶完成第一个基因工程实验、2003 年科学家完成了人类基因图谱测序以来，基因科学在医学、农业、环境、资源、能源等领域的研究成果日新月异层出不穷。综上所述，基因科学研究动态可以使人们感觉到，基因科学研究在医学上孕育着重大突破，将为人类疑难病的治疗带来美好的前景。

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.04.016

作者单位：100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所（赵贵英）；100012 北京实验动物研究中心（张树庸）

通讯作者：赵贵英，Email：guiying_zhao@163.com

收稿日期：2012-06-05