视皮层可塑性的分子生物学研究进展

姚军平 祝芹芳

（武汉科技大学临床学院眼科，湖北 武汉 430080）

视皮层可塑性的分子生物学研究进展

姚军平 祝芹芳

（武汉科技大学临床学院眼科，湖北 武汉 430080）

视皮层在发育的过程中存在“敏感期”，具有可塑性。对视皮层可塑性的研究已持续了近半个世纪，众多的研究成果已证实谷氨酸受体、神经营养因子、皮层内抑制因素、细胞内信号传递系统、细胞外环境等因素在视皮层可塑性的发育过程中发挥了重要的作用，其作用机制也为临床上治疗弱视及其他基于视皮层损害的视觉障碍性疾病提供了理论依据，现将视皮层可塑性的分子生物学研究文献综述如下。

视皮层；可塑性；关键期；眼优势柱

视皮层的发育在出生后一定时期内会受到视觉经验的显著影响，称为关键期。在可塑性关键期内视觉经验能对视皮层产生持久而广泛的作用。动物实验研究已证实，在视皮层可塑性关键期内缝合一眼（单眼剥夺），缝合眼对视皮层的刺激将减少，从而导致缝合眼的皮层代表区缩小，而未缝合眼的视皮层代表区将增多[1]。单眼剥夺后，剥夺眼的视力和对比敏感度不能良好发育，从而形成弱视，它的深度觉也将丧失。深度觉的丧失与视皮层双眼反应细胞的缺失有关，而弱视形成的原因与皮层中对剥夺眼反应的神经元的数量下降和感受野的缺失有关。视皮层中眼优势柱的变化不能完全解释弱视的成因，眼优势柱的可塑性和视觉的发育可能是以不同的细胞机制为基础的[2]。关键期和视功能的成熟具有密切的关系，在不同的物种中，包括啮齿类动物、猴、人类，其单眼剥夺关键期终结时间大致和视力发育完成时间相符[3]，提示视功能的发育和眼优势柱可塑性的下降是视皮层成熟这一过程的两个方面。视觉经验促进和维持了视皮层内部环路，视皮层随年龄增长其可塑性下降。成年视皮层仍然可对经验作出可塑性改变，如在视网膜损害[4]情况下视皮层的变化，但其影响已远远小于幼年时期。成年斜视造成的单眼剥夺对眼优势柱没有影响，而关键期终结后弱视的恢复也是极其有限的。对视觉可塑性的持续研究已有近半个世纪，已证实N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体、神经营养因子、皮层内抑制因素、细胞内信号传递系统、细胞外环境等因素参与了视皮层可塑性的发育过程。

1 N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体

NMDA受体与视觉可塑性有关。NMDA 受体的表达受到电刺激活动的调节。NMDA受体亚单位随视皮层发育及关键期进展而变化，其2B亚单位减少，2A亚单位增多，NMDA受体介导的兴奋性突触后电流随发育逐渐缩短时程，这种变化平行于突触可塑性的降低[5-6]。对猫暗饲养能延长可塑性关键期，同时也推迟NMDA功能的发育性下降[7]。用不同的NMDA受体拮抗剂阻断NMDA受体，在不影响视觉反应的情况下能阻断单眼剥夺效果[8-9]，这些研究都表明NMDA受体参与了视觉发育可塑性。

2 神经营养因子

有研究表明神经营养因子在关键期内控制着视皮层可塑性。外源性的神经营养因子能明显影响视皮层眼优势可塑性的改变[1]。过表达脑源性神经营养因子 （BDNF）的小鼠，其视力的发育、眼优势的进程和突触的可塑性发育都加速。神经营养因子的产生和释放依赖电活动，神经电活动产生的营养因子又能反过来影响神经电活动和突触传递，这种调节活动可发生在突触前、后水平[10-12]。局部应用神经营养因子是治疗神经系统疾病的一种可能的方法。但有关实验证实神经营养因子对皮层神经元正常活动有不小的干扰，神经营养因子的应用可能会导致不可预知的副作用[13]。

3 皮层内抑制因素

皮层内抑制因素对视皮层经验依赖性可塑性非常重要。GABA合成酶（GAD65）缺乏的转基因小鼠，视皮层眼眼优势柱可塑性对单眼剥夺没有反应。但视皮层内给予GABA递质后，其眼优势柱可塑性又可恢复正常。过表达BDNF的小鼠，视皮层中GABA介导的抑制过程加速，而其可塑性关键期也过早关闭了[14-15]。

4 皮层可塑性的胞内信号

很多实验都已证实单眼剥夺时眼优势柱的漂移需要三种激酶：依赖环磷酸腺苷的蛋白激酶（PKA），胞外信号调节激酶（ERK）及Ca2+/钙调素依赖的蛋白激酶II（CaMKII）。PKA，ERK 和 CaMKII被激活后将作用于胞浆和胞核。PKA，ERK及 CaMKII三者激活的信号通路不同，下游目标物不一样，但三者被阻断后却都能抑制单眼剥夺后的眼优势柱漂移[16-19]。

5 基因表达

在视皮层可塑性的变化过程中首先是改变突触的效能，突触效能的改变不需要合成新的蛋白质，然后就会发生神经通路的长时程改变，而神经通路的长时程改变则需要基因的表达和新蛋白的合成[20]。而激酶活化肯定会导致基因的表达，可能是通过转录因子的活化来实现的。有不少转录因子都受到视觉活动的调节，如早生长反应因子1（egr1/zif 268）[21-22]。研究发现眼优势的移动需要CREB的激活[23]，说明转录因子在视皮层可塑性变化中是必需的。而PKA、ERK就是CREB的激活物，CREB的另一个激活物是Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶IV（CaMKIV），但其在视觉系统中的作用现在还不清楚。研究发现ERK的活化依赖于cAMP-PKA信号系统，ERK的磷酸化被完全阻断后，CRE介导的基因表达将被抑制[24-25]。

6 细胞外环境

前述的信号传导机制的下游效应远没有明了，然而最新的进展表明必须除去细胞外环境中存在的某些因子才能修改视皮层环路。在单眼剥夺动物视皮层中发现组织纤溶酶原激活物（tPA）的纤溶作用是增加的[26]。tPA被敲除的小鼠，单眼剥夺不能导致视皮层眼优势的漂移，但如果补充外源性的tPA后，则单眼剥夺又可以使其视皮层眼优势柱发生移动。因为tPA作用的下游目标蛋白分子很多，如膜受体和细胞粘附分子，生长因子及基质蛋白（细胞外）等，目前还不能明确tPA影响视皮层可塑性的具体途径。但最近的资料提示至少有一部分视皮层的可塑性抑制作用是由细胞外基质成分产生的。 硫酸软骨素蛋白多糖 （CSPGs）为一种糖蛋白，是中枢神经系统细胞外基质的主要成分。这些分子由一个核心蛋白和许多硫酸软骨素粘多糖链组成。CSPGs 在中枢神经系统中的表达很丰富，它们的主要作用是形成屏障。发育成熟的动物，其中枢神经系统内的CSPGs形成格子样结构，从而形成神经元周围网（PNNs）。视皮层中PNNs的形成始于发育晚期，在可塑性关键期结束后才完成[27]。暗饲养延长了眼优势柱可塑性的关键期，同时也阻止了PNN的形成[28]。

7 小 结

视皮层可塑性问题是当前神经科学和视觉科学的热点和难点问题之一。对视皮层可塑性机制的研究可为弱视提供新的治疗手段，因视皮层为中枢神经系统的一部分，对其可塑性机制的阐明，也可为中枢神经系统损伤后的修复提供新的思路。自从Hubel和Wiesel于1962用单细胞的微电极纪录结合某些特殊的组织学技术，发现视皮层眼优势柱现象以来，对视皮层眼可塑性的研究已持续了近半个世纪，但对它的认识仍很肤浅，仍有许多问题还有待解决，最终揭示视皮层可塑性的秘密还需要时间和研究资料的积累。

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