肝癌免疫治疗的研究现状及进展

2012-01-24李宛真谭玲玲丁维俊

中外医疗 2012年2期

李宛真谭玲玲丁维俊

(成都中医药大学成都 610000)

肝癌(hepatocarcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一,目前主要的治疗方法有手术切除、肝血管栓塞化疗、射频治疗、生物反应修饰剂治疗等。放化疗最大的缺点是其杀伤没有针对性,副作用大,易造成机体继发性损伤,且即使是根治性手术也只能解决局部问题,术后复发率及转移率极高,预后差。研究表明肿瘤的发生发展与机体的免疫系统密切相关,免疫逃避是其主要原因之一。如何打破机体的免疫耐受、激活机体杀伤肿瘤的功能,是当前肿瘤免疫治疗的主要方向。目前,肝癌免疫治疗策略有如下几种。

1 主动免疫(active immunity)

主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原,诱导机体产生特异性免疫,从而主动地杀伤肿瘤细胞。目前用于临床的肝癌主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和异种重组甲胎蛋白疫苗。

1.1 树突状细胞疫苗

树突状细胞(Dendritic Cell,DC)是目前已知的体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最大的功能是能强有力地激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC而不能激发抗原特异性T细胞应答,故在体外诱导功能性DC用于主动免疫治疗具有重要意义。目前实验多采用细胞因子或转录因子激活、或热休克蛋白及肿瘤细胞负荷DC,制成DC疫苗,再将这些致敏的DC疫苗回输体内,以诱导机体产生有效地肿瘤免疫排斥力。黑色素瘤基因(MAGE-1)在肝癌中表达率高达80%,提示可作为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇等[1]应用MAGE-1多肽负载的DC在体外诱导出高度特异性的抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原(CT)是20世纪90年代发现的肿瘤特异性抗原,除睾丸外的正常组织中均不表达,而在多种肿瘤组织中高表达[2]。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原免疫原性最强的一类抗原。研究表明NY-ESO-1在肝癌组织中有较高的表达率(30%-40%)。张文敏等以原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽为抗原冲击DC,体外诱导特异性CTL对肝癌细胞株的杀伤作用,结果提示经融合蛋白肽刺激的DC能有效刺激T细胞的增殖,诱导CTL产生。

1.2 肝癌肿瘤疫苗

肝癌肿瘤疫苗是将自身或异体同种肝癌细胞经过物理、化学及生物因素的处理,改变或消除其致瘤性,保留免疫原性,回输入体内,刺激机体产生特异性免疫应答。Yang等通过研究表明,给小鼠肝癌模型注射H22自体肿瘤全细胞疫苗,诱导产生特异性免疫反应,生存时间显著延长。

1.3 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗

AFP不仅是诊断肝癌的标志物之一,同时也可做为肝癌的潜在免疫治疗靶点。AFP多肽疫苗为激发抗肝癌的肿瘤特异性免疫反应。Butterfield等报道10例Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者接受AFP多肽冲击的自体DC疫苗治疗,6例显示出AFP特异性T细胞增加,6例显示合成IFN-γ的AFP特异性T细胞比例增加。研究提示以AFP为靶点的疫苗具有免疫活性。

2 过继免疫治疗(adoptive immuno Therapy,AIT)

ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.

LAK细胞是用高浓度IL-2激活的肿瘤患者自体或正常供体的外周血单个核细胞,LAK细胞在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性,为MHC抗原非限制行杀伤,LAK细胞与瘤细胞接触可直接溶解、并杀伤瘤细胞。

TIL细胞是肿瘤组织分离出来的淋巴细胞经IL-2培养而产生的。肿瘤杀伤活性为MHC限制性,即自体肿瘤特异性杀伤细胞。在体外同样数量的TIL细胞的抗瘤活性比LAK细胞强100倍,但在体内其抗瘤活性并未较体外有明显增加。

CTL细胞为特异性多肽抗原体外诱导单核细胞克隆,多采用MAGEs的抗原肽对患者的外周血单个核细胞进行刺激、致敏、增殖后回输体内。

CIK细胞是一种新型免疫活性细胞。其表面既有T细胞表面标志(CD3),又有NK细胞表面标志(CD56),因而兼有T细胞抗瘤活性和NK 细胞非MHC限制性杀瘤特点。具有增殖快、杀瘤活性高、毒副作用低等优点。抗瘤机制可能是通过黏附分子LFA/ICAM-1途径与肿瘤细胞结合后,分泌含大量BLT酯酶的颗粒,这些颗粒能穿透细胞膜,导致肿瘤细胞的裂解。研究表明将CIK和同源DC共培养后,DC分泌IL-12明显增加,并使CIK对肿瘤细胞杀伤活性明显增加。