奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期直肠癌的临床观察

孟宪禄 沈元方

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈上升趋势，在西方居肿瘤死亡的第2位，我国肿瘤谱中结直肠癌排在胃癌、肝癌和肺癌的后面，位居第四位[1]，发病的上升速度已超过国际水平。直肠癌的治疗以手术和化疗为主，晚期复发转移性结直肠癌患者的主要治疗手段还是化疗，一部分病例全身化疗后可缓解，也有相当一部分患者化疗后效果不佳。本文通过对2005年3月-2011年3月共23例经相关化疗2周期以后评价疗效为进展的直肠癌患者改用奥沙利铂（L-OHP）联合卡培他滨方案治疗后的临床资料及生存资料进行回顾性总结分析，旨在为此类患者寻求一种能够改善其预后的有效治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全组直肠癌患者共23例，均经结肠镜及病理组织学或术后病理证实为直肠腺癌，高分化6例，中分化9例，低分化8例，均可评价疗效。所有患者均为医保。男16例，女7例。年龄52~65岁，中位年龄57岁。均为复治病例，其中手术后19例，全部进行过相关化疗超过2个周期,奥沙利铂（L-OHP）+5-氟尿嘧啶（5-FU）6例，奥沙利铂（L-OHP）+替加氟10例，导管介入化疗5例，顺铂+5-氟尿嘧啶4例，治疗后评价疗效均为进展。肝转移20例，同时性肝转移3例，异时性肝转移17例；单发肝转移4例，多发肝转移16例；累及单叶的2例，累计多叶的18例；腹盆腔淋巴结转移3例。本次治疗前查血常规、心电图及肾功正常，肝功正常或轻度异常，KPS评为60~90分，均无化疗禁忌证，预计生存≥3个月，均有增强CT可测量靶病灶。

1.2 给药方法 奥沙利铂（L-OHP） 130 mg/m2，静脉滴注2 h，d1；卡培他滨1000 mg/m2，口服，2次/d，d1~14。每21天为一周期，所有患者均接受至少2个周期的化疗。化疗前给予格拉司琼止吐，肝功异常者加用保肝药物，应用奥沙利铂时嘱其戴手套避免接触冷凉物体至少3 d。每2周期后评价疗效，有效且无明显毒副作用可继续应用，根据经济情况可用4个或6个周期。

1.3 入组条件 经手术联合化疗或单纯化疗后复发或进展者，KPS评分≥60分者，无化疗禁忌证，接受奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗至少2周期可入组，本组患者均签化疗知情同意书。

1.4 观察项目 每周期治疗前查血常规、尿常规、粪常规、肝肾功、电解质、肿瘤标志物（CEA和AFP）以及腹盆腔CT。每化疗2周期后均做详细的体格检查及与治疗前相应的辅助检查评价疗效。

1.5 评价标准 临床疗效按照实体瘤近期客观疗效评定RECIST标准（1.0版）评价疗效[1]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算临床获益率（CBR）。生存随访包括总生存期（OS）和1年生存率。

1.6 毒副作用 毒性评价按照美国NCI CTC2.0版的标准进行观察和判断，分为0~IV度。其中神经不良反应按Sanofi.synthelabo公司肿瘤中心奥沙利铂专用感觉神经毒性分级标准评定，分为0~Ⅲ度。

1.7 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件处理，生存随访资料处理采用Kaplan-Meier法，计数资料用字2检验比较不同因素在有效率方面的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 23例均可评价疗效，全组CR 4例，PR 11例，SD 5例，PD 3例，有效率（RR）为65.21%（15/23）；男性和女性有效率分别为62.5%（10/16）和71.42%（5/7），男女性别在有效率方面差异无统计学意义（P>0.05）。肿瘤中位进展时间为8.2个月。

2.2 生存质量改善情况 随访时间截止2011年3月31日。临床获益率为86.96%（20/23），23例患者治疗2个周期后，8例伴有疼痛者完全缓解5例，治疗前KPS评分总分是1610，治疗后KPS评分总分是1955，治疗前后生存质量差异有统计学意义（P<0.05）。全组23例均获随访，死亡病例4例死于顽固性腹水。男性和女性总生存期分别为13.8个月和12.6个月，1年生存率分别为56.25%（9/16）和57.14%（4/7），差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.3 毒性反应 治疗2疗程后主要毒副反应为手足综合征Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；神经毒性8例；骨髓抑制I度5例，Ⅱ度3例，Ⅲ度1例；黏膜炎4例及腹泻5例。经支持对症治疗均能缓解。

3 讨论

直肠癌的治疗以手术、化疗为主。由于个体差异及化疗药耐药性的存在一部分患者在经过多次化疗后出现了进展，预后差。多数患者在就诊或多次应用不同化疗方案后出现一处或多处转移，并以肝转移多见。而化学治疗仍是晚期直肠癌的主要手段，5-FU是唯一对晚期结直肠癌有效的药物，但临床获益不大。靶向治疗虽然在临床上取得了较好疗效，但由于价格昂贵及药品稀缺尚难在临床上广泛应用。经过近几十年的努力，许多5-氟尿嘧啶的衍生物不断面世，与铂类药物联合组成不同的化疗方案在晚期直肠癌的治疗方面取得了明显疗效。

近年来奥沙利铂、卡培他滨、替加氟以及S-1等新药的出现给晚期直肠癌患者带来了希望。以5-FU为主的化疗是直肠癌的首选化疗方案，L-OHP是近年来涌现的对结直肠癌非常有效化疗新药之一，大量循证证据证明，L-OHP联合5-FU/LV已成为直肠癌治疗最常见的一线化疗方案[2]。实验研究证实[3]，两者有显著的协同作用。

奥沙利铂是对结直肠癌公认有效的药物，常与其它有效药物组成联合方案用于治疗晚期结直肠癌。奥沙利铂属于第三代铂类化合物，含有一个1，2-二氨环己烷基团（DACH），奥沙利铂活化后DACH环和铂与肿瘤细胞的DNA形成铂-DNA复合体，从而阻止DNA复制和转录，导致细胞周期非特异性死亡[4]。卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶类药物，口服后在胃肠道快速吸收。通过主要存在于肿瘤中的胞嘧啶脱氨酶转化为对肿瘤有活性的5-FU，使得肿瘤部位的药物浓度较高，而其他部位的药物浓度较低，卡培他滨比5-FU静脉给药更有效[5]。研究报告[6]，对于PS评分较低的患者，单药卡培他滨三线治疗伊立替康、奥沙利铂、5-FU治疗失败的结直肠癌患者，TTP为4个月，OS为6个月左右。回顾性分析显示[7]，一线治疗失败后继续二线以上治疗的患者有较长的生存期，一线化疗失败后约50%~68%的患者选择进一步化疗，为避免耐药出现，二线化疗时尽量选择之前未用过的药物，是制定治疗方案的原则之一。

笔者选用奥沙利铂联合卡培他滨治疗直肠癌一线化疗失败的患者，是利用了卡培他滨是5-FU的衍生物并具有比其更优越的特性。该方案有效率（RR）为65.21%，结果分析患者的有效率和生存期与性别及转移部位差异均无统计学意义（P>0.05）。患者以口服化疗药物为主，缩短了静脉用药和住院时间，有较多的活动空间，这样不仅减少了静脉炎的发生率而且减轻患者的经济负担。一线化疗失败的患者也乐于接受该方案。

该方案临床耐受良好，最常见的毒副作用为遇冷敏感的肢（趾）端感觉异常以及其他蓄积性外周感觉神经异常表现、骨髓抑制、手足综合征、腹泻、口腔炎。无肾脏、心脏和耳毒性表现。本研究显示，戴手套及避免接触冷凉物体可减少神经毒性的发生。

奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期直肠癌疗效显著，耐受性好，患者依从性较好，生活质量明显改善，效价比较高，值得临床推广。如果药品价格下降后亦可在农合患者中进一步探讨。

[1] 王佳蕾，李进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（1）:7-10.

[2] 陈智伟，廖美琳.RECIST标准在肿瘤治疗疗效中的应用[J].中国肿瘤，2004，13（10）:616-618.

[3] Andre T，Boni C，Mounedji B L，et al. Oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer[J].N Engl J Med，2004，350（1）:2343-2351.

[4] Bleiberg H.Oxaliplatin（L-OHP）:a new reality in colorectal cabcer[J].Br J Cancer，1998，77（Suppl 4）:1-3.

[5] Kelland L.Broadening the clinical use of platinum drug-based chemotherapy with analogues.Satraplatin and picoplatin[J].Expert Opin Investig Drugs，2007，16（7）：1009-1021.

[6] 孙建海，马速，彭明娥，等.伊立替康联合卡培他滨治疗晚期结直肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2008，13（1）:53-54.

[7] Ardavanis A S，Ioannidis G N，Orphanos G S，et al.Salvage treatment with single-agent capecitabine in patients with heavily pretreated advanced colorectal cancer [J].Anticancer Res，2006，26（2B）：1669-1672.

[8] 陈映霞，秦叔逵，王琳，等.晚期胃癌一线化疗失败后不同解救化疗方案的疗效比较[J].临床肿瘤学杂志，2011，16（7）:615-616.