片剂工艺创新及其产业化应用的思考

刘春平

1.广东康美药物研究院有限公司，广东广州 510006；2.康美药业股份有限公司，广东普宁 515300

片剂工艺创新及其产业化应用的思考

刘春平1，2

1.广东康美药物研究院有限公司，广东广州 510006；2.康美药业股份有限公司，广东普宁 515300

随着药物制剂新技术、新设备、新辅料的发展以及现代医疗对片剂质量要求的提高，不少企业已经开始对片剂产品进行工艺创新研究，以提高片剂产品质量与市场竞争力。然而，片剂工艺创新是一项复杂系统的工程，投入大、周期长、风险高，往往难以实现产业化应用。因此，本文就我国片剂工艺创新现状、重要性及影响因素进行分析，并从政策法规、经济性、技术要求、知识管理等多方面为我国制药企业片剂工艺创新及其产业化应用研究提供思路。

片剂；工艺创新；产业化；思考

片剂系指药物与适宜辅料均匀混合后压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一[1]。进入21世纪以来，片剂已在临床应用上处于主导地位，因此，如何能够设计和生产出具有最佳疗效的片剂一直是药品制造业关注的焦点[2]。由于种种原因，部分片剂产品处方不合理、生产工艺落后，不仅导致产品质量低下，且生产耗能高、劳动强度大。为了适应现行药品生产质量管理规范（GMP）及现代医疗对片剂质量的要求，非常有必要对这类品种进行工艺创新。工艺创新是指在原有工艺技术基础上的革新改进，是以提高产品质量、节约生产成本、降低劳动强度、提高工艺适应性、减少环境污染等为目的。片剂工艺创新是一项复杂系统的工程，原辅料、制备工艺、生产设备的改变，甚至是生产场地的变化都将影响产品的最终质量。因此，本文就片剂工艺创新及其在产业化应用中的相关问题进行探讨，为我国片剂生产企业工艺创新提供思路。

1 片剂制备工艺简介

根据压片的工艺路线不同，Allen等[3]把压片方法分为湿法制粒压片法、干法制粒压片法及粉末直接压片法三类；而崔福德[1]《药剂学》把压片方法分为两大类（制粒压片法及直接压片法）或四小类（湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法及半干式颗粒压片法）。

湿法制粒压片法：是指将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的方法。湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法。当粉末非常松软且细粉较多时，在进行总混压片前，必须先制粒，松软是造成压片时充填不足的主要原因，全球约70%的制粒工艺采用湿法制粒。

1.1 干法制粒压片法

干法制粒压片法是指将干法制粒的颗粒进行压片的方法。干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。当药物的性质和剂量（例如：流动性）不能进行直接压片[4]或者是某些药物遇湿、热易降解而不能湿法制粒时[1]最适合采用干法制粒。应用这种方法，药物与稀释剂必须有黏合性[4]，且应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低[1]等问题。

1.2 粉末直接压片法

粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定药物等突出优点。目前，各国的直接压片品种不断上升，有些国家高达60%以上。

1.3 半干式颗粒压片法

半干式颗粒压片法是指将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。该法实际上是上述三种压片法的综合应用，适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成形性差的药物。

2 片剂工艺创新的重要性

2.1 是提升企业竞争力的必要手段

工艺技术是生产装备之外的，生产过程必需的，是企业发展的基础和根本，是企业领先于他人的内在的秘密技术，是企业核心竞争力的核心[5]。先进的工艺技术有助于提高生产效率与产品质量并降低生产成本。所以，工艺创新是提高企业技术水平和产品创新能力的重要途径，是提高企业竞争力的必要手段。工艺创新过程往往比较复杂，模仿者在短时间内难以企及，客观上存在一个模仿的时滞效应，对产品市场可提供比产品创新更长期的保护。因此，工艺创新还可以延长企业的领先时间。

2.2 是仿制药一致性评价的迫切要求

目前，我国共持有药品批准文号18.7万个，其中化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药，并有部分产品与原研药物相比质量低下。仿制药一致性评价是要求仿制药达到与原研药物的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效、治疗等效。《国家药品安全“十二五”规划》[6]明确要求：对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的仿制药不予注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。

2.3 是企业不断提高经济效益的客观要求

市场经济条件下，创新的源动力是企业对利润持续增长客观追求。外部的机遇和条件是技术推动、市场需求拉动的，这使得企业只注重产品创新而忽视了工艺创新，这会带来一系列的负面影响。首先是产品生命周期缩短，很多新产品上市后还没有站稳脚跟就因质量、价格、性能等问题被淘汰了。其次是产品质量滑坡且生产成本高，使企业效益持续下滑，这也是最主要的负面影响。工艺技术水平不仅影响着产品质量，而且影响着企业生产的物耗、能耗及效率，也就是说企业的工艺技术水平决定着企业经济效益的优劣。因此，企业要持续不断地提高经济效益，就必须不断地开展工艺创新。

2.4 是药物制剂新技术发展的需要

随着药剂学的发展，一些新的制剂技术不断涌现，并应用于片剂的开发与生产。采用这些新技术制备的片剂，往往具有普通片剂不可比拟的优点：如口腔速崩片（RDT）可在无水或少量水存在下于口腔中快速崩解或溶解，随吞咽动作进入消化道[7-8]；创新性的矫味和掩味技术让良药不再苦口[8-9]；渗透泵控释片直接利用渗透压差为动力，控制药物匀速释放，维持血药浓度稳定、减少药物毒副作用，是迄今为止最理想的一种口服控释制剂[10]；改善难溶性口服药物溶解度技术不断涌现[11]；在新型药用辅料方面，“Avicel”、“Ludipress”、“Starlac”、“Cellactose”、“Microcelac”、“Prosolv”等可直接压片新型辅料的应用与推广，使湿法制粒压片技术到直接压片技术的改革得到快速发展[2]。双层片、三层片、五层片及包芯片等片剂新形式的出现，丰富了片剂产品创新的空间。

3 影响片剂工艺创新及其产业化应用的因素分析

3.1 严格的法规要求和漫长的审批过程阻碍了企业工艺创新激情

按现行《药品注册管理办法》（局令第28号）“附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求”规定，“变更药品处方中已有药用要求的辅料”及“改变影响药品质量的生产工艺”应提出补充申请。改变影响药品质量生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。若处方工艺改变，应进行全面的质量对比研究，确保质量的一致性，必要时应该进行体外释放度及体内生物利用度相关性研究。这些研究工作所需时间周期长、费用大、风险高，因此，阻碍了企业工艺创新的激情，企业不愿意对现有片剂品种工艺进行改革或仅对产量大、回报高的品种进行工艺创新。

3.2 工艺创新资金投入大、风险高

影响片剂产品质量的因素十分复杂，每一道工序都可能影响最终产品的质量，且片剂处方工艺是随着小试→中试→小规模放大→规模化生产逐步放大的过程，需经过多次调整、优化、验证、再调整方可确定。甚至在某些情况下，在完成有关临床研究（如生物利用度试验）以及产业化后，处方工艺仍需要进行必要的完善调整。如果这些调整可能影响药品的质量，还需重新进行全面的质量比对研究，必要时还需进行临床研究。所以，工艺创新难度非常大，且整个研究过程需要有经验丰富的技术团队，需要具备相应的配套设备和先进的分析仪器等。这些研究需要投入大量资金，且创新未必一定能成功，风险很高。

3.3 工艺开发不充分或缺乏放大研究，往往导致产业化应用失败

大多数企业由于研发水平低、费用投入少、条件不完善，又急于出成果，往往对处方工艺研究不充分，对影响产品质量的各种因素的研究不深入，尤其是一些技术转让品种较少考虑到工艺放大及设备适用性等因素。由于种种原因，国内大部分研究机构和制药企业早期申报的一些品种缺少产业化研究环节，有相当一部分片剂产品的注册申报工艺存在缺陷，给中试和产业化带来困难，甚至产业化失败。因此，工艺开发不充分和缺乏产业化研究环节是制剂工艺产业化失败的主要原因。

4 片剂工艺创新及其产业化应用的思考

4.1 应引入设计空间概念

ICHQ8（R2）提出[12]：设计空间（design space）是指已确定的工艺参数范围，并已论证在该范围内可以保证产品质量，在文件所述的已批准的设计空间范围内，生产工艺的改进不需要进一步的药政审批。因此，片剂工艺创新过程中需要综合考虑原辅料物性、剂型特点、设备性能、工艺参数及质量评价标准等各方面因素。根据情况可采用极端的参数条件进行工艺挑战试验，从中找出影响工艺和产品质量的关键因素，并确定关键工艺参数和配方属性范围，以提高处方工艺的适用性和耐用性。

4.2 以保证或提高产品质量为前提

质量是通过设计建立起来的，而不是通过对产品的检测得来的，认识这一点很重要[25]。因此，工艺创新过程应引入质量源于设计的理念（quality by design，QbD），确定与疗效密切相关的重要产品特性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺和产品性能之间的关系。片剂工艺创新过程中同时应进行全面的质量研究，其研究重点应放在原料理化性质及生物学特性（如晶体、溶解性、粒径、渗透性等）、杂质谱分析、体外多介质溶出对比分析等几个方面，其质量要求应与原研药物保持“一致性”，必要时需加强体外释放度与体内吸收度相关性的试验研究。

4.3 应大力推广粉末直接压片法

粉末直接压片法与其他片剂生产工艺相比，具有明显的优势，如工艺操作简单、生产周期短、生产成本低、工艺适应性强等。但目前国内片剂生产仍然是以湿法制粒工艺为主，粉末直接压片工艺的使用率尚不足20%。邹华[13]以批量100万片阿司匹林片为例，采用湿法制粒与全粉末直接压片，分别对生产成本、能耗、人工及车间生产使用进行了比较。结果显示，采用湿法制粒压片法总成本为32 500元，所需主要设备为万能粉碎机、湿法制粒机、沸腾干燥机、总混机、压片机和铝塑包装机，使用车间面积为500 m2，生产周期为5 d；而采用粉末直接压片法总成本为27 000元，所需主要设备为总混机、压片机和铝塑包装机，使用车间面积为250m2，生产周期为3 d。由此可见采用粉末直接压片工艺不仅降低了设备和运作的成本，节约了时间和能源，同时减少了车间空间的使用。粉末直接压片法替代湿法制粒压片法是片剂制备新技术发展的必然趋势，尤其是小规格片剂品种开发时应首先考虑采用粉末直接压片法。

4.4 注重制剂新技术的合理应用

片剂工艺创新过程中应注重片剂制备新技术、新设备及新辅料的应用，以提高片剂工艺开发及创新水平，提供高质量的产品。例如：掩味技术的应用，以改变产品口味，提高了患者，尤其是儿童患者用药的顺应性[8-9]；缓控释片剂的开发，以减少服用次数[10]；口腔崩解片技术的应用，以满足特殊用药人群的需要[7-8]；有机溶剂包衣改为水性包衣技术，以避免操作安全隐患和溶剂残留等问题[14]等。随着GMP规范化管理及质量风险管理的实施，简化工艺成了制剂生产关注的热点之一[15]。因此，片剂工艺创新开发时，应尽可能选择粉末直接压片法，在设备方面应选择可快速装拆的压片机[16]，以缩短生产周期，减小劳动强度。对于辅料的使用应在保证产品质量的情况下越少越好，包括辅料品种、型号及用量。

4.5 工艺创新应以实现产业化为目标

企业只有将其创新成果实现了产业化应用才能实现企业利润最大化。工艺创新过程中不同阶段的共同目标，是得到可重现的产品质量与稳定性。因此，小试阶段应对处方工艺作好充分全面的研究，并对关键工艺参数进行极限挑战试验，获得合理可行的参数范围。且中试和产业化研究是必不可少的重要环节，其生产规模应该逐步放大，并制订严格可行的内控标准。工艺创新过程中必须组建经验丰富的技术团队，逐步对产品规模进行放大研究，并对工艺放大效应做出评价，以完成从小试、中试、小规模生产到大规模产业化生产的顺利过渡。

4.6 必须符合政策法规的要求

为指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究，国家食品药品监督管理局于2008年公布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（国食药监注[2008]242号文）。文中对工艺变更从技术角度提出了具体的要求。药品生产企业在片剂工艺创新的过程中，除作好深入细致的处方工艺研究、工艺验证及质量评估外，还应按《药品注册管理办法》及上述指导原则中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。对于会影响产品质量和性能的改变（如使用大量不同质量或规格的辅料，或使用一些设备改变了基本的生产方法）应得到国家食品药品监督管理局批准后才能执行。工艺创新成果只有得到我国各级药监部门的批准才是合法的，也只有这样才能实现创新成果向产业化应用转移。

4.7 应保持工艺创新的连续性

工艺创新是一项长期连续性的工作，企业必须要有敏锐的眼光预测行业的发展趋势，编制企业科技与质量的长远发展规划。企业在工艺创新过程中如果缺乏连续性和长期规划，将最终导致所采用的工艺技术与企业所处的变化多端的环境脱节，从而导致企业总效率降低及产品质量滑坡。行业的不断发展，制药新技术、新设备及新辅料不断进步，GMP风险管理意识的加强及医疗服务质量的新需求在不断变化，这些因素也必然要求制药企业将与时俱进，其产品质量应不断提高，其制备工艺应不断创新与完善。

4.8 应充分发挥核心员工在工艺创新中的作用

核心员工是指那些在企业中掌握核心业务、拥有专门技能、控制关键资源并且对企业发展会产生深远影响的员工，毫无疑问，核心员工是企业的中流砥柱。隐性知识长期以来被定义为一种只可意会不可言传的专业知识，是在长期实践中积累下来但难以表达并且更难以传递与共享的知识，包括个人的技术、经验、思维能力、价值观、信仰等作用[17]。核心员工的隐性知识在企业中的价值不言而喻，对制造型企业在生产技术创新、长远发展方面具有突出的重要作用。由于核心员工是企业的稀缺资源，难以替代，企业进行工艺创新的关键是要将核心员工的隐性知识在创新技术团队中传递和共享。因此，企业要倡导核心员工的自我奉献精神，营造核心员工受尊重的团队氛围及加强各部门核心员工的交流学习，以充分发挥核心员工的核心作用。

4.9 强化企业知识资本的长期积累

高效的知识管理一方面有利于企业将个人知识资本转化为企业知识资本，促进企业对知识资本的有效控制和利用，减少由于人才流动带来的知识资本损失；另一方面也利于将企业知识资本快速转化为个人知识资本，加速员工个人技能的提升，以快速提高工作效率与工作质量。片剂开发企业可以采用情景化知识管理工具，根据企业自身情况及不同片剂特点，模拟主要工作情景，根据模拟的工作情景制定一系列相关的开发工作流程和工作模板。片剂创新相关工作流程应包含立项调研流程、处方工艺开发流程、质量研究流程、稳定性研究流程及注册申报流程等，片剂创新相关模板可以包括立项可行性报告、工艺验证、注册工艺、设计方案及各阶段试制总结格式化书写模板等。情景化知识管理有利于实现创新知识的快速复制与推广应用，其最主要的目的是能使新员工也能以最短的时间做出最好的工作。

4.10 加强知识产权保护意识

企业应建立相应的知识产权保护部门，制订相关的知识产权保护制度及激励措施。在工艺创新过程中，将所产生的新技术、新方法、新产品应及时申请专利保护，而对于解决技术瓶颈、疑难问题的特殊方法则应采取技术秘密的方式加以保护，形成排他占有权，延长产品生命周期，提升企业竞争力。

5 结束语

工艺创新能力是企业持续发展的源动力，是企业技术创新的核心。片剂工艺创新直接目的是提高产品性能和质量，降低产品成本，提升产品的市场竞争力，增强企业可持续发展能力。

湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法及半干式颗粒压片法是被广泛用于制药工业片剂生产的几种方式，片剂生产最终采用何种方式，主要取决于原料本身的特性及临床医疗对产品质量的要求。片剂工艺创新还应符合我国政策法规要求，最终以实现产业化应用为目标，只有产业化应用的工艺创新才能带来经济效益与社会效益双丰收，最终促进我国制药工业和片剂产品的健康发展。

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Thoughts on tablet technology innovation and its industrialized app lication

LIU Chunping1，2
1.Guangdong Kangmei Pharmaceutical Research Institude co.，Ltd，Guangdong Province，Guangzhou 510006，China; 2.Kangmei Pharmaceutical co.，Ltd，Guangdong Province，Pu′ning 515300，China

With the development of new techniques，new equipments and new excipients of pharmaceutical preparation，and improvement of requirement ofmodernmedical treatment on tablet quality，some enterprises had started to do research on tablet technology innovation to improve product quality and market competitiveness.However，tablet technology innovation is a complicated and systematic engineering，with high research cost，long implementing period，and high risk，which is often hard to realize industrialized application.Therefore，the status，importance，and effect factors of tablet technology innovation in China were analyzed，and thoughts for the research on China′s tablet technological innovation aswell as its industrialized application were provided from the aspects of policies and regulations，economy，technical requirements，knowledgemanagement，etc in this paper.

Tablet;Technology innovation;Industrialization;Thoughts

R944.4

C

1673-7210（2012）11（c）-0162-04

刘春平（1978-），男，制药工程师，经济师，主要从事药物制剂开发。

2012-07-17 本文编辑：李继翔）