中药抗流感病毒作用及机制的研究概况

王雪 杨巧丽 史玉柱 刘燕 王林林 姚华 黄华

新疆维吾尔自治区药物研究所，新疆乌鲁木齐 830004

中药抗流感病毒作用及机制的研究概况

王雪 杨巧丽 史玉柱 刘燕 王林林 姚华 黄华

新疆维吾尔自治区药物研究所，新疆乌鲁木齐 830004

本文采用文献查阅法综述了近几年抗流感病毒中药的研究进展，主要针对具有抗流感病毒作用的单味药及临床常用复方制剂，对其体内、外抗流感病毒作用及其作用机制进行综述。目前，抗流感病毒中药在我国临床已有广泛应用，中药在抗流感病毒方面具有得天独厚的的优势和广阔的发展前景。

单味药；复方制剂；抗流感病毒

中药抗流感病毒的基本原理在于“祛邪”与“扶正”。从现代药理学角度分析，中药抗病毒的途径主要包括直接抑制病毒和间接抑制病毒。直接抑制病毒是药物直接作用于病毒，阻断病毒繁殖过程的吸附、穿入、复制、成熟中的某一环节，继而杀灭病毒或抑制病毒复制，从而达到抗病毒的目的。间接抑制病毒是药物通过提高机体的免疫功能，通过促进机体的特异性和非特异性免疫功能而达到抑制病毒的目的。再就是通过诱生、促进诱生干扰素（IFN）的作用等达到抗病毒的目的。本文就近年来中药抗流感病毒的实验及机理方面的研究进展进行综述。

1 单味药及其有效成分

1.1 板蓝根

据报道，板蓝根内多个有效成分具有多靶点抗病毒作用，不但对病毒、细菌有抑杀作用，更对人体免疫有调节和保护作用[1]。程妍等[2]发现板蓝根由醇提部位制取的总有机酸部位抗甲型流感病毒A/PR8/34（H1N1）药效最强，其次为水提部位制取的总苯丙素，由醇提部位制取的总生物碱效果较弱。板蓝根多糖能明显降低H1N1流感病毒性肺炎小鼠的死亡率，并能明显提高感染小鼠血清中特异性抗体IgG水平以及脾脏细胞IFN-γ的水平[3]。杨海霞等[4-5]研究发现板蓝根提取液对鸡胚内流感病毒株FM1具有直接灭活作用，能促进流感病毒感染小鼠T、B淋巴细胞增殖并可提高脾指数，可显著提高流感病毒肺炎小鼠血清中IFN-γ、白细胞介素-2（IL-2）含量，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度表达。

1.2 金银花

宋健等[6]对金银花防治流感病毒模型血清蛋白组学进行了初步研究，结果有3个蛋白质点在不同实验组差异较大，说明金银花对流感病毒致小鼠流感模型血清中部分功能蛋白的表达有密切相关性。潘曌曌等[7]测定发现不同浓度的金银花提取物在体外可使流感病毒血凝效价降低，在体内对感染流感病毒鸡胚具有预防和保护治疗作用，且均呈一定的量效关系，并且在100mg/mL时的预防作用明显优于阳性对照病毒唑组。季志平等[8]研究发现金银花提取物能明显降低甲型流感病毒（A/PR/8/34）感染小鼠的肺指数。

1.3 黄芩

黄芩苷可能是黄芩抗流感病毒作用的主要物质基础。黄芩苷187.5、375 mg/mL剂量均能明显降低肺组织细胞凋亡率，明显降低肺组织Fas、FasL及Caspase-3 mRNA和蛋白的表达[9]，表明黄芩苷能够明显抑制FM1肺炎小鼠肺组织细胞的凋亡，其可能通过影响细胞凋亡受体途径Fas/FasL系统而发挥抗流感病毒感染作用[9]。据报道，黄芩苷对3种亚型流感病毒（H1N1、H5N1、H9N2）NA活性都有明显抑制作用，其半数活性抑制浓度（IC50）分别为0.29，0.49和0.47mmol/L，黄芩苷与利巴韦林在体外联用对不同亚型流感病毒的抑制表现为相加或协同作用，二者联用对感染流感小鼠的保护效果明显优于单用[10]。黄芩苷可拮抗甲型流感病毒H1N1细胞病变，调控细胞周期分布，并通过抑制Caspase-8的激活，进一步抑制Caspase-3的活性，从而发挥抗病毒作用[11]。黄芩素也是黄芩抗流感病毒作用的主要药效成分。汉黄芩素可显著抑制流感病毒感染NR8383细胞后TNF-α、MCP-1的转录和表达，降低前列腺素2（PGE2）、聚乳酸2（PLA2）、白细胞三烯B4（LTB4）和丙二醛（MDA）的含量，减少NO和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，增强超氧化物歧化酶（SOD）的活性，汉黄芩素在流感的治疗中发挥了抗炎作用[12]。

1.4 黄芪

舒莉萍[13]体外细胞实验中发现，黄芪黄酮类组分在6.25～100 g/L范围内能直接抑制流感病毒，也可以发挥预防和治疗流感病毒的作用，且呈现一定的剂量依赖性。此外，黄芪多糖有明显的抗流感作用。张传杰等[14]报道黄芪和秦艽混合提取物具有明显的抗甲型流感病毒作用，效果优于单独的黄芪和秦艽。

1.5 鱼腥草

鱼腥草是目前用于防治流感的有效中药之一。体外实验表明，鱼腥草颗粒对甲型流感病毒有直接灭活作用，并且能抑制病毒在鸡胚内的增殖[15]，可抑制甲1型流感病毒核蛋白基因的表达[16]。2.0～4.0 g/kg鱼腥草注射液能明显降低甲型流感病毒H1N1感染小鼠死亡率，降低肺指数和抑制肺内流感病毒增殖，对抗病毒感染所致动物体重降低[17]。王颖等[18]研究发现鱼腥草、病毒唑和金刚烷胺三者联用时，抑制流感病毒致犬肾细胞（MDCK）病变所需的浓度比单独使用时分别下降1 024、512、256倍，同时在体内抗流感病毒实验中，可使小鼠流感病毒性肺炎治疗效果大为提高。

1.6 贯叶连翘（贯叶金丝桃）

杨子峰等[19]研究表明，贯叶金丝桃醇提物50 g/L浓度组在体外细胞水平有抑制流感病毒的作用，体内实验也证明其可抗小鼠流感病毒性肺炎，并可延长流感病毒感染小鼠的存活时间。王学红等[20]研究报道贯叶连翘提取物可显著降低流感病毒感染小鼠肺组织中TNF-α水平，显著升高IFN-γ水平。

2 复方或中成药

2.1 麻杏石甘汤

麻杏石甘汤由麻黄、杏仁、炙甘草、石膏四味药组成。麻杏石甘汤可通过调节一些IL-2、IL-4的蛋白表达水平，对机体抗感染免疫发挥一定调节作用[21]，可调整流感病毒感染的MDCK细胞的细胞周期，降低细胞凋亡百分率而发挥抗流感病毒作用[22]。该方在预防给药和治疗给药方式中均能通过抑制病毒增殖的方式而保护流感病毒感染的MDCK细胞活性与超微结构[23]。该方还可通过提高小鼠免疫器官重量指数、调节细胞因子的蛋白表达水平而对流感病毒感染小鼠起保护作用[24]。张薇等[25]研究报道麻杏石甘汤能通过抑制病毒增殖和保护宿主细胞而发挥较强的抗流感病毒作用。

2.2 银翘散

该方由连翘、金银花、苦桔梗、薄荷、竹叶、生甘草、荆芥穗、淡豆豉、牛蒡子9味中药组成。银翘散可以减轻甲1型流感病毒金刚烷胺耐药株感染小鼠引起的全身症状，降低肺指数，减少鼠肺病变范围及肺泡渗出物，降低鼠肺病毒滴度[26]。时宇静等[27]报道银翘散可能通过上调流感病毒感染小鼠肺组织内IFN-γmRNA相对表达量来发挥抗流感病毒的作用。潘曌曌等[28-29]研究发现金银花、连翘、牛蒡子及其配伍提取物可直接抑制甲型流感病毒FM1株的活性，作用时间从1 h可持续到24 h；各时间点各中药提取物在最大不凝血浓度均能完全抑制病毒的增殖，且呈现一定的剂量依赖性。银翘散还可以降低流感病毒感染胸腺缺陷小鼠血清中的炎性因子IFN-γ的表达，从而减少炎性损伤[30]。吴振起[31]报道银翘散及其性味分组提取物对流感病毒感染MDCK细胞具有预防、治疗和直接灭杀作用；对流感病毒诱导MDCK细胞凋亡以及小鼠肺组织细胞凋亡有明显的抑制作用，其作用机制可能是通过Fas/FasL途径来实现，其中清热解毒组起了主要作用；银翘散还具有直接抑制流感病毒、减少肺病理损伤和诱生干扰素作用。

2.3 痰热清注射液

痰热清注射液是由黄芩、熊胆粉、山羊角粉、金银花、连翘等5味药物组成的中药制剂，具有清热解毒、化痰解痉的功效。痰热清注射液可直接刺激T、B淋巴细胞的增殖，并通过细胞因子IL-2，IFN-γ，TNF-α等作用调控Th1与Th2细胞的平衡，增强机体的抗病毒免疫功能[32]。郑金粟等[33]研究发现痰热清注射液（4mL/kg）对流感病毒FM1感染小鼠具有明显的保护作用。痰热清注射液可使流感病毒FM1感染小鼠肺组织匀浆病毒血凝滴度及肺指数明显降低[34-35]，不仅对病毒感染小鼠T、B细胞的增殖和T细胞产生IL-2的能力具有明显的上调作用，而且对感染小鼠肺组织匀浆中炎性细胞因子TNF-α含量具有明显的下调作用[34]。

2.4 毒热平注射液

毒热平注射液具有清热凉血、解毒通络之功效。毒热平注射液能保护FM1感染的小鼠脾细胞，并抑制其产生Th2型细胞因子IL-10，而使Th1型细胞因子IFN-γ水平保持在一定的范围内；还能直接增强T细胞对FM1感染的靶细胞（Ana-1）的杀伤能力[36]。毒热平注射液可剂量依赖性地显著下调流感病毒感染巨噬细胞NO的分泌水平及IL-6、MIP-1a和T细胞激活性低分泌因子（RANTES）分泌水平，该药可明显下调病毒感染巨噬细胞NF-tcB p65 mRNA及其蛋白表达水平，抑制病毒感染巨噬细胞NO的分泌，从而发挥抗病毒感染作用[36-38]。毒热平注射液还可通过调节机体的免疫功能发挥抗病毒作用，能明显上调流感病毒感染小鼠的T细胞增殖能力、腹腔巨噬细胞的吞噬能力和INF-γ活性，显著下调小鼠肺匀浆的IL-4和IL-10的活性[39]，通过降低流感病毒感染小鼠肺组织炎症因子表达而发挥保护作用[40]。景姗等[41]报道毒热平注射液体内能增强肺组织IFN-γmRNA基因转录，抑制IL-4 mRNA基因转录，抑制流感病毒FM1感染小鼠肺组织CD40L蛋白的表达。

2.5 连花清瘟胶囊

连花清瘟胶囊具有广谱抗病毒作用，可显著抑制流感、副流感病毒、SARS病毒、禽流感病毒、单纯疱疹病毒等多种病毒；抑制甲型流感H1N1病毒[42]。郭海等[43-44]研究发现连花清瘟胶囊对流感病毒感染引起的细胞免疫功能降低有一定的抑制作用，对小鼠感染流感病毒FM1后血中CD4+和CD4+/ CD8+明显下降有一定的抑制作用，能提高流感病毒感染小鼠肺中IFN-γ的水平。

2.6 双黄连制剂

双黄连注射液由金银花、黄芩和连翘3种中药组成，用于防治流感，临床效果十分理想。孙坚等[45-46]研究发现双黄连注射液可抑制流感病毒甲1基因，并可抑制甲1型流感病毒诱导Hela细胞凋亡。沈斯瑶等[47]研究发现双黄连片可明显降低流感病毒和腺病毒感染小鼠的死亡率，延长肺炎小鼠的存活时间，降低肺炎小鼠的肺指数，同时，双黄连片还能降低肺组织中流感病毒的滴度。邬洪波等[48]报道双黄连分散片对流感病毒（A3）、副流感病毒（HVJ）、呼吸道合胞病毒（RSV）、单纯疱疹病毒（HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ）等4种病毒均有不同程度的抑制作用，对流感病毒感染小鼠引起肺内流感病毒增殖量和病毒性肺炎均有明显的抑制作用。

3 展望

流感的防治主要依赖于药物。我国中草药资源丰富，中草药治疗流感效果肯定、毒副作用小、价格低廉，广泛地用于临床。但目前大量的实验研究集中在药物筛选，对药物有效成分、作用机制方面的研究不多，学科间的交叉合作较为欠缺，故在加强中药抗流感病毒作用机制以及抗流感病毒有效成分的研究的同时，运用高科技手段和技术，在药理学、分子生物学、植物学、天然药物化学等多学科的协同配合下，从机体水平、细胞水平、分子生物学水平着手，将三者有机地结合起来，开展广泛而深入的实验研究和临床观察，阐明其活性成分、作用机制，从根本上体现抗流感病毒中药药理作用的新化学实体，使中草药的应用更加准确有效，安全，进一步促进中医药更好地应用于流感防治。

[1]杜德安.白云山板蓝根具有多靶点抗病毒作用[J].中国中医药信息杂志，2011，18（5）：76.

[2]程妍，李祥，陈建伟，等.板蓝根有效部位的抗病毒药效研究[J].南京中医药大学学报，2011，27（2）：155-157.

[3]左娅，代明，王志勇，等.板蓝根多糖对小鼠抗流感病毒感染的作用[J].华西药学杂志，2008，23（6）：666-667.

[4]杨海霞，李晓眠.板蓝根提取液体内抗流感病毒作用的研究和对鼠免疫功能的影响[J].天津医科大学学报，2007，13（1）：19-22.

[5]杨海霞.板蓝根提取液抗流感病毒鼠肺适应株FM1的作用和对鼠免疫功能的影响[D].天津：天津医科大学，2007.

[6]宋健，张会敏，石俊英.金银花防治流感病毒模型血清蛋白组学的初步研究[J].时珍国医国药，2011，22（11）：2653-2655.

[7]潘瞾曌，王雪峰，闫丽娟，等.金银花提取物体外抗甲型流感病毒FM1株的研究[J].中国中医药信息杂志，2007，14（6）：37-38.

[8]季志平，朱萱萱，倪文澎.等.金银花提取物抗病毒作用研究[J].中国医药导刊，2009，11（1）：92-93.

[9]万巧凤，顾立刚，殷胜骏，等.黄芩苷对FM1肺炎小鼠肺组织细胞凋亡FAS/FAS-L系统的影响[J].中国药理学通报，2011，27（11）：1555-1559.

[10]何子华，付阳劲，韦兰萍，等.黄芩苷与利巴韦林联用体内外抗流感病毒作用[J].中国药理学通报，2011，27（11）：1560-1564.

[11]张春晶，顾立刚，于海涛．黄芩苷干预甲型H1N1流感病毒感染诱导的A549细胞周期分布及凋亡[J].病毒学报，2011，27（2）：108-116.

[12]吴莹，金叶智，吴琚，等.汉黄芩素对流感病毒感染肺泡巨噬细胞炎症相关因子的影响[J].中国病理生理杂志，2011，27（3）：533-538.

[13]舒莉萍.黄芪A6组分对流感病毒抑制作用的体外实验研究[J].现代中西医结合杂志，2009，18（35）：4339-4340.

[14]张传杰，刘丽娟，张蓬华，等.黄芪和秦艽提取物抗甲型流感病毒研究[J].郧阳医学院学报，2010，29（2）：138-140.

[15]孙坚，王农荣，杨斌，等.鱼腥草对甲1型流感病毒核蛋白基因作用的实验研究[J].中国全科医学，2008，29（2）：1939-1940.

[16]杨静.鱼腥草颗粒体外抗甲型流感病毒作用的药效学实验[J].内蒙古中医药，2011，4（8）：67.

[17]郝莉，杨奎.鱼腥草注射液抗甲型流感病毒实验研究[J].中国中医急症，2007，16（6）：713-714.

[18]王颖，杨飞兰，张彤.鱼腥草、病毒唑和金刚烷胺联用协同抗流感病毒作用的实验研究[J].实用临床医学，2005，19（1）：16-17.

[19]杨子峰，徐火腾，刘妮，等.贯叶金丝桃醇提物抗流感病毒作用的研究[J].现代中西医结合杂志，2004，13（6）：712-713.

[20]王学红，梁剑平，尚若峰.贯叶连翘提取物对流感病毒感染小鼠肺中IFN-γ·TNF-α的影响[J].安徽农业科学，2009，37（13）：6012-6013.

[21]卢芳国，张波，严杰，等.麻杏石甘汤对A型流感病毒感染小鼠IL-2、IL-4蛋白表达水平的影响[J].中华中医药学刊，2011，29（3）：13-14.

[22]卢芳国，何迎春，肖子曾，等.麻杏石甘汤对A型流感病毒感染的犬肾传代细胞凋亡的影响[J].医学研究生学报，2009，22（2）：185-188.

[23]卢芳国，何迎春，庞喻，等.麻杏石甘汤对A型流感病毒感染的MDCK细胞活性与超微结构的影响[J].湖南中医药大学学报，2010，30（9）：47-49.

[24]李玲，卢芳国，熊兴耀，等.麻杏石甘汤对A型流感病毒感染小鼠免疫保护作用[J].中医药学报，2010，38（2）：25-28.

[25]张薇，卢芳国，何迎春，等.麻杏石甘汤体外抗A型流感病毒作用的实验研究[J].实用预防医学，2007，14（5）：1351-1353.

[26]关文达，杨子峰，谢慧珺，等.银翘散对感染甲1型流感病毒金刚烷胺耐药株小鼠的抗病毒研究[J].广东农业科学，2O11，13（5）：135-137.

[27]时宇静，赵晔，姜晶，等.银翘散对流感病毒感染小鼠模型肺组织病毒载量和IFN-γmRNA表达的影响[J].中国药学杂志，2O08，43（19）：17-20.

[28]潘瞾曌，王雪峰，岳志军，等.银翘散主要活性成分对流感病毒性肺炎小鼠治疗作用的研究[J].中医儿科杂志，2011，7（4）：17-20.

[29]潘瞾曌，王雪峰，南春红，等.银翘散主要药物提取物体外抑制流感病毒作用的比较研究[J].中医儿科杂志，2011，7（1）：9-12.

[30]朱露莎，毕明刚，季宇彬.银翘散对流感病毒FM1感染胸腺缺陷小鼠血清中IFN-γ、IgG含量的影响[J].亚太传统医药，2009，5（2）：13-15.

[31]吴振起.银翘散及其性味分组提取物对流感病毒感染诱导细胞凋亡作用的实验研究[D].沈阳：辽宁中医药大学，2008.

[32]孟明，陈冬志，武变瑛，等.痰热清注射液对流感病毒感染小鼠免疫功能的影响[J].河北大学学报：自然科学版，2006，26（5）：529-535.

[33]郑金粟，顾立刚，李澎涛，等.痰热清注射液对流感病毒FM1感染小鼠的保护作用[J].中国中医药信息杂志，2006，13（12）：39-41.

[34]顾立刚，郑金粟，贾翎，等.痰热清注射剂对流感病毒FM1感染小鼠肺损伤治疗作用的研究[J].中国病理生理杂志，2005，21（8）：1629.

[35]陈冬志，车虎森，孟明，等.痰热清注射液对流感病毒FM1感染小鼠肺损伤及血凝滴度影响的研究[J].河北职工医学院学报，2006，23（2）：1-3.

[36]张艳丽，王宁萍，顾立刚，等.毒热平注射液对流感病毒感染的巨噬细胞分泌NO的影响[J].中国免疫学杂志，2010，26（5）：445-448.

[37]张艳丽，李秀萍，王宁萍，等.毒热平注射液对流感病毒感染小鼠巨噬细胞株释放细胞因子的影响[J].宁夏医科大学学报，2009，31（5）：561-563.

[38]张艳丽，范新生，顾立刚，等.毒热平注射液对流感病毒感染小鼠的保护作用[J].宁夏医学院学报，2008，30（2）：150-151.

[39]张艳丽，范新生，李澎涛，等.毒热平注射液对对病毒感染小鼠免疫功能的影响[J].宁夏医学杂志，2010，32（1）：11-13.

[40]张艳丽，范新生，李澎涛，等.毒热平注射液抗流感病毒肺损伤机制的研究[J].宁夏医科大学学报，2010，32（1）：33-35.

[41]景姗，顾立刚，周芸，等.毒热平注射液对流感病毒FM1感染小鼠免疫功能的影响[J].中国中医药信息杂志，2009，31（5）：37-39.

[42]莫红缨，柯昌文，郑劲平，等.莲花清瘟胶囊体外抗甲型流感病毒的实验研究[J].中药新药与临床药理，2007，18（1）：5-9．

[43]郭海，杨进，龚婕宁，等.连花清瘟胶囊对流感病毒感染小鼠肺组织γ-IFN的影响[J].河南中医，2007，27（5）：28-29.

[44]郭海，张庆宏，杨进，等.连花清瘟胶囊对流感病毒感染小鼠免疫功能的影响[J].南京中医药大学学报，2007，23（2）：106-108.

[45]孙坚，王农荣，杨斌，等.双黄连抑制流感病毒甲1型基因的研究[J].临床肺科杂志，2009，14（3）：298-299.

[46]孙坚，王农荣，杨斌，等.双黄连抑制甲1型流感病毒诱导细胞凋亡的机制研究[J].中国药房，2007，18（27）：2086-2088.

[47]沈斯瑶，刘军辉，田艳茹，等.双黄连片对小鼠流感病毒和腺病毒感染的保护作用[J].中华中医药学刊，2008，3（15）：50-52.

[48]邬洪波，李洪梅，卢长安，等.双黄连分散片抗病毒作用实验研究[J].中国实验方剂学杂志，2004，10（3）：48-50.

Research progresses of Chinese herbs on anti-influenza virus

WANG Xue YANGQiaoli SHIYuzhu LIU Yan WANG Linlin YAO Hua HUANG Hua
Institute of Materia Medic,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830004,China

With literaturemethod,this article summarizes research progress of traditional Chinesemedicine(TCM)on anti-influenza virus in recent years,mainly with single herb and compound prescription used in clinical commonly,the effect and mechanism of anti-influenza virus in vivo and in vitro are reviewed.TCM on anti-influenza virus have been widely used in the clinic in China,TCM have advantages and broad prospects for development on anti-influenza virus.

Single herb;Compound prescription;Anti-influenza virus

R285

A

1673-7210（2012）11（c）-0027-03

新疆乌鲁木齐市天山区科学技术计划项目（项目编号：tsqkjjh20110711）。

王雪（1979-），女，汉族，助理研究员，硕士，主要从事中药药理学研究。

黄华（1965-），女，汉族，研究员，硕士，主要从事中药药理学研究。

2012-07-19 本文编辑：李继翔）