喉白斑的病因病机研究进展

高旭青 忻耀杰

喉白斑是指喉黏膜上皮增生和过度角化所发生的白色斑块疾病,好发于声带,临床以声音嘶哑为主要表现,为喉癌前病变的一种。根据其主要症状,属于中医“慢喉瘖”、“积证”、“喉瘤”范畴。近年来,中西医对喉白斑的研究取得一定成果,现就其病因病机综述如下:

1 中医病因病机

中医认为喉白斑病性多属虚实夹杂,病位在肺,与肾、脾胃、肝等脏关系密切,在病机方面存在不同观点。

1.1 肺肾阴虚,虚火上炎

喉为主要发声器官,亦为呼吸器官,与肺肾关系密切。《重楼玉钥》云:“自喉咙以下为六脏,喉应天气乃肺之系也”,故喉发声的功能有赖于肺气充盈。同时,喉发声依赖于肾精的充盛。《景岳全书》曰:“肺病则夺气,此气乃声音之户也,肾藏精,精化气,阴虚则无气,此肾为声音之根也”,即声音出于肺而根于肾。在五脏关系上,肺与肾金水相生,阴虚日久,不能制阳,则虚火上炎,致金破不鸣。《疡医大全》曰:“肾水不能潮润咽喉,故其病也”。《罗氏会约医镜》亦曰“肾阴一足,则水能制火,而肺以安,庶金清而亮矣”,故临床多用养阴清热法治疗喉白斑。李朝晖等采用养阴清热、渗湿化痰之法(用药:玄参、天冬、南沙参、麦冬、生地、浙贝、炒黄柏各8g,百合15g,桔梗5g,炙僵蚕6g,生薏仁18g,瓜蒌15g),作为12例喉白斑患者术后巩固治疗,随访3年,11例未见复发。

1.2 肺肾阳虚,不能制邪

《灵枢·百病始生篇》说:“壮人无积,虚则有之”。李中梓《医宗必读》云:“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”。王辉将辨病与辨证相结合,认为喉白斑病的病理变化为上皮角化,当从积证论治,喉白斑的病因病机为正气亏虚,瘀毒互结,郁积内留,治疗喉白斑当以扶助阳气为主。治法在温补肺肾基础上,采取瘀者通之,坚者削之,结者散之。临床用药多投以熟附片、肉桂。郭毅也认为慢喉瘖标在肺,本在肾,是由于肾阳虚,温煦失司,寒凝血瘀而致,临床用温肾活血法治疗慢喉瘖,颇有疗效。

1.3 肺胃失和,痰热壅滞

《重楼玉钥》云:“喉主天气,属肺金,其变动为燥,燥则塞而闭。咽主地气,属脾土,其变动为湿,湿则肿而胀,皆火郁上焦,致痰涎气血结聚于咽喉”。《百代医宗·卷之一·失声喑哑不同论》说:“人病失声喑哑其疾由何而致？曰:痰火上升而塞于肺孔,故至于失声也。”火者痰之本,痰者火之标,故喉白斑患者多见咽干、咽喉灼热梗阻感。林悦鸿采用清热化痰,解郁开音方法治疗喉白斑,方用半夏厚朴汤加减,临床治疗有效。庄佩耘等研究发现,予以8例声带白斑同时合并返流性喉炎的患者6～8周的质子泵抑制剂治疗后,8例患者声带白斑完全消失,随诊3～5个月未见声带白斑复发。而中医认为返流性喉炎是由于胃气上逆所致,故治疗候瘖当重视调理肺胃气机。

1.4 肝气郁结,气滞血瘀

《临证指南医案》云:“有肺金燥甚木火上炎,咽干喉痹而喑者”。 《罗氏会约医镜·杂症·论声喑》亦曰:“声喑之症……暴怒气逆之夺,伤其肝也。”朱丹溪认为气有余便是火。肝气郁结最易化火伤阴,木火刑金则致咽喉失于濡养。许慧贤 认为声音主要依靠声带振动,西医学中韧带、关节皆属中医筋的范畴,而肝主筋,依赖于肝血滋养;此外,足厥阴肝经循行于咽喉,肝气郁结,气滞则血瘀,筋失濡养而发为瘖病。临床用药以薄荷、柴胡、芍药、木蝴蝶、桔梗等疏肝理气、散结开音。彭桂 等进行喉癌病前病变气滞血疥证与喉癌前病变的表达相关性研究,结果表明喉癌前病变中气滞血瘀证的恶变趋势较高。

1.5 痰於互结,痹阻声门

《张氏医通·卷四》说:“肥人痰湿壅滞,气道不通而声喑”。《红炉点雪·卷二》曰:“若因邪郁痰壅……则其声哑嘎。”《灵枢·邪气脏腑病形》:“心脉……涩则为喑。” 血瘀痰湿可以阻于肺经而致瘖,也可因他脏功能异常而致瘖。郑昌雄 等以化痰散瘀为主治疗治疗喉白斑7例,用药:夏枯草、白花蛇舌草、生薏仁、杜红花、炙僵蚕、天冬、麦冬、白桔梗、生甘草,治疗3～10月后均受到良好的效果。认为喉白斑病机在于痰於互结。张群等以二陈汤合桃仁四物汤方化痰祛瘀治疗慢喉瘖90例,临床总有效率为92.2%。

2 西医病因和发病机理

西医学认为喉白斑发病可能与性别、年龄、吸烟、用声不当、慢性喉炎以及维生素缺乏有关。喉白斑的基本病理变化是喉粘膜上皮增生,并有不全角化。目前通过对喉癌前病变和喉鳞癌组织研究,认为喉白斑发病可能与一些调控基因蛋白和信号分子有关。

2.1 热休克蛋白HSP70

HSP70主要生物学功能是由原核或真核细胞在高温或应激情况下产生,保护细胞生命活动必需的蛋白质以维持细胞的生存。因其在体内可与多种蛋白形成复合体,陪伴蛋白分子在细胞内转运、跨膜,参与蛋白质的折叠与伸展、多聚复合体的组装,发挥其调节靶蛋白的作用,但又不改变靶蛋白的结构,故热休克蛋白又被称作“分子伴侣”。作为分子伴侣可以与癌基因或抑癌基因蛋白作用,参与肿瘤的发生、增殖分化及抗肿瘤免疫 。杨田田等应用免疫组织化学法检测6例声带白斑(声带白斑组)、6例喉乳头状瘤(喉乳头状瘤组)和7例声带息肉(对照组)的组织标本中热休克蛋白70(H SP70)及其上游调控因子HSF1的表达。结果发现 HSP70和H SF1蛋白在声带白斑在所有组织中表达最高。邹华等应用免疫组织化学方法,检测39例喉鳞癌石蜡标本的HSP70水平,癌旁正常组织为对照。结果有28例喉癌HSP70阳性(71.8%),HSP70在癌组织中的表达与癌旁正常组织中的表达差异有显著性,且HSP70与喉癌的临床分期、颈淋巴结转移及预后密切相关。因此,HSP70可能与喉白斑发病,并向喉癌转化有关。

2.2 Notch1蛋白

Notch 1蛋白是Notch 基因信号通路中重要的跨膜蛋白,Notch信号的紊乱不仅能够直接引起肿瘤的发生,而且可通过与其他多条信号通路的交互作用,以直接或间接的方式最终诱导肿瘤形成 。徐成志等采用免疫组化Envision 二步法检测62例喉癌标本中Notch 1的表达,同时选取15例不典型增生、10例声带白斑、10例声带息肉标本作对照,结合患者临床病理资料分别进行分析。结果62例喉癌组织中Notch 1蛋白高表达率61.3%(38/ 62),低表达38.7%(24/62),在不典型增生中高表达为13.3%(2/ 15),声带白斑中高表达为10.0%(1/10),声带息肉中无高表达,其高表达率与不典型增生、声带白斑及声带息肉相比差异均有统计学意义(P<0.01)。通过对Notch 1的调控,可能成为喉白斑治疗的新靶点。

2.3 Survivin蛋白

Survivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis,IAP)家族的新成员,是目前发现最强的凋亡抑制因子,Survivin功能复杂,具有抑制细胞凋亡,促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。潘兆虎等采用免疫组织化学方法对22例喉白斑组织及12例声带息肉组织的Survivin及Caspase-3蛋白表达进行检测。结果表明喉白斑和声带息肉组织中Survivin的表达阳性率分别为68.1% 和8.3%(P<0.01),Caspase-3表达阳性率为63.6% 和91.6%(P>0.05),认为Survivin 在喉白斑发生中可能起着一定作用。王吉喆等采用免疫组织化学SP法检测64例喉鳞状细胞癌(LSCC)、28例正常喉黏膜及20例喉良性病变组织中的Survivin蛋白的表达,结果64例LSCC 组织中,Survivin 蛋白表达阳性43例,28例正常喉黏膜和20例喉良性病变中分别表达1例和2例。Survivin 蛋白在声门上型LSCC 中表达32例,提示Survivin 在LSCC 的演变过程中起重要作用。谢洪等也研究证实了Survivin 蛋白在喉癌组织中过度表达参与了喉癌的形成,对喉癌的癌前病变发展成恶性肿瘤的潜在可能性有预测作用。李大伟等研究证实了Survivin阳性表达率与喉鳞癌临床分期、病理分级、淋巴结转移有关。

2.4 HPV16E7蛋白

HPV为人乳头瘤病毒,能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖,HPV 感染与人类肿瘤的发生密切相关,其中HPV-16为黏膜高危型。而E7则为增殖性HPV 的主要转换蛋白 。叶青等用免疫组织化学检测喉鳞状细胞癌组织82例,非癌组织39例(声带息肉27例,距肿瘤>1.0cm 的癌周正常组织12例),癌前病变(声带白斑)26例,分析喉鳞癌组织中3种蛋白表达情况与临床分期、病理分级的相关性。结果表明喉鳞癌组织中,HPV16蛋白及E6、E7蛋白的阳性率明显高于癌前病变组织(P<0.05或0.01),后者高于非癌组织(P<0.05或0.01)。认为HPV16感染后其早期区基因E7的表达可能是诱发喉癌的因素之一,应用免疫学方法抑制E7蛋白的表达对于喉癌的治疗有积极的意义。李善玉等对42例喉癌及26例声带息肉患者病理检查分析,结果HPV16型E7蛋白阳性率在42例喉癌组织中为78.6%,26例声带息肉中为3.8%,表明HPV16型E7蛋白在喉癌的发生过程中具有重要作用,是其发生癌变的重要因素之一。

2.5 神经酰胺

神经鞘脂(sphingolipid)是生物膜脂质类的一个家族,它在调节脂质双分子层的流动性和亚结构域方面发挥着重要作用。神经酰胺(ceramide)作为神经鞘脂代谢的核心分子由脂肪酸和鞘氨醇通过酰胺键连接而成,不仅参与生物膜的构成,而且发挥第二信使的作用。神经酰胺主要是通过调节磷酸酶和激酶等特异性靶蛋白构成的多种信号传导通路,例如AKT、磷脂酶D、蛋白激酶C(PKC)和丝裂原活性蛋白激酶(MAPKs),介导肿瘤细胞生长、分化、衰老和凋亡。袁雅生等回顾分析178例声带白斑的病例,找出相应的石蜡块中转化为喉癌的31例。采用流式细胞仪技术和免疫组化法分析这31例的喉正常黏膜标本(取自喉癌旁的正常组织)、癌前病变时的标本和喉癌组织标本中DNA倍体情况及神经酰胺的表达情况。结果31例喉正常黏膜标本均为DNA 二倍体;31个声带白斑标本中3个为DNA二倍体,28个为DNA 异倍体;31个喉癌标本均为DNA 异倍体。31例患者的喉正常黏膜、声带白斑、喉癌标本中神经酰胺的表达依次减少,且二倍体细胞内神经酰胺的阳性表达数明显高于异倍体细胞内,喉组织癌前病变向喉癌转化过程中,神经酰胺起到非常重要的作用。认为诱导凋亡的第二信使神经酰胺逐渐减少可能是喉组织癌变过程中的关键因素之一。

2.6 一氧化氮(NO)

NO是一种新型的生物细胞信使分子和效应分子,由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的基因在各种有效因素的刺激下大量表达,合成蛋白后再催化NO 的产生而对肿瘤产生影响 。杜晓东等采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测40例喉癌及12例喉咽癌(喉癌喉咽癌组)、50例癌旁组织(癌旁组)、12例良性肿瘤(良性肿瘤组)及7例正常喉黏膜(正常喉黏膜组)组织中iNOS mRNA 的表达。结果喉癌喉咽癌组阳性表达率为78.85%,与正常喉黏膜组(0%)和癌旁组(20.00%)比较,差异有极显著性意义(P<0.01);与良性肿瘤组(41.67%)比较,差异亦有显著性意义,提示NO在喉癌病变中有重要作用。王莹等通过检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在45例喉癌和20例声带息肉组织中的表达,发现喉癌组织中iNOS的表达较声带息肉组显著增加(P<0.05),iNOS表达与瘤内和瘤周淋巴管密度、微血管密度、淋巴结转移、TNM临床分期、淋巴管侵润有关(P<0.05)。认为喉癌组织中iNOS过表达能够促进喉癌淋巴管生成和血管生成。检测iNOS表达可成为判断喉癌预后新的生物学指标。

3 小结

目前从分子水平预防和治疗喉白斑还不易实现,西医治疗喉白斑主要方法是手术。但是手术后易复发,且反复手术可能刺激喉白斑癌变,殷国华曾报道1例声带白斑,反复手术治疗10年,由声带白斑,变成鳞状细胞癌,白斑病灶由孤立性转至弥漫性,范围不断扩大。

目前中医治疗喉白斑临床疗效好,复发率低,中医辨证论治为喉白斑患者提供个体化治疗方案,未来应当加强中医中药治疗喉白斑的药理研究,为治疗喉白斑和预防喉白斑癌变提供新方法。

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