促进药物透皮吸收剂型研究进展

刘雪丽，周雪峰，王晓璐，孙 勇

(1.山东省青岛市中心医院药剂科，山东 青岛 266042;2.青岛大学医学院药学系，山东 青岛 266021)

药物透皮给药系统(trandermal therapeutic systems，TTS)是指在皮肤表面给药，使药物以恒定的速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的一种制剂剂型。药物透皮给药系统是无创伤性给药的新途径，与其他剂型相比，具有如下优点:可以避免肝脏首过效应以及胃肠灭活，维持恒定的血药浓度或药理效应，能提高生物利用度，降低药物不良反应，尽可能长的保持药物的持续释放，患者可以自主用药等[1]。自1981年世界上第一个药物透皮给药系统产品——东莨菪碱由美国Alza Corporation(Palo Aito，CA，USA)推入美国市场以来，药物透皮给药系统便受到广大医生和患者的青睐，国际上竞相研制生产药物透皮给药系统产品。目前，透皮给药系统的销售额正以25%的年增长率发展，年增长率超过了口服和吸入剂市场。但药物透皮给药系统也有其局限性:剂量的局限性，一般不超过5 mg为宜;赋形剂和用于增加透皮吸收的促渗剂具有皮肤刺激作用;皮肤的屏障作用，由于皮肤角质层的屏障作用使许多药物的皮肤渗透量不能满足治疗需要，因而对促进透皮吸收的研究也越来越多。促进透皮吸收的方法也越来越多，其中包括使用各种透皮促渗剂，使用各种物理学方法促进吸收，对药物化学结构进行改造，使用酶抑制剂，利用穴位透皮给药，以及制成促进药物透皮吸收的新剂型，在此将国内外促进药物透皮吸收的新剂型研究进展加以阐述。

1 β－环糊精包含物

环糊精 (cyclodextrin，CD)是一种新型药用包含材料，具特殊的中空圆筒形结构，开口处及空隙外部呈亲水性，空穴内部呈疏水性，能将疏水性药物包在其空穴内，从而使药物的溶解度增大，药物分子嵌入其中，使其免受外界条件如溶剂、温度、氧化等的影响，从而提高药物的稳定性，使药物的透过性、溶解度、溶出速率、生物利用度等均得到改善[2－4]。对于水溶性药物，角质层是透皮吸收的一大障碍，利用具有表面活性的烷基化环糊精，可使透皮吸收增加。瞿洪慧[5]制备的苯酚β－环糊精包含物滴耳液即是该类型制剂，苯酚β－环糊精包含后，与苯酚相比大大提高了其稳定性。

2 脂质体制剂

20世纪60年代初，英国学者Banghan等[6]首次发现磷脂在水中能形成由磷脂双分子层包裹水相溶液的封闭囊泡，即脂质体(liposome)。由于脂质体具有生物膜功能并可以削弱或消除表皮屏障作用，因此成为药物的新剂型而被广泛应用。脂质体类似细胞结构，与其他剂型相比，以脂质体为载体的药物易进入角质层，在表皮和真皮内形成药物储库，药物可持续地对病变细胞起到治疗作用，极大地提高治疗指数，减少全身副作用;它本身可生物降解，无毒性，不产生皮肤刺激性;其水化磷脂还能够促进干燥皮肤的水化，使皮肤细腻光泽，对皮肤有保护、美容作用。因此，脂质体是皮肤局部给药的理想载体。脂质体作为经皮给药的载体具有显著的促渗效果，尤其是对于多肽和蛋白质类大分子药物。相同浓度的匹罗昔康脂质体凝胶的抗炎效果是普通凝胶制剂的2倍[7]。氯法齐因脂质体制剂与含有等量药物的非脂质体凝胶、软膏相比，麻醉作用更加局限，作用时间延长[8]。作为局部用药的载体，脂质体无疑有其独特之处，但目前也存在一些问题:如尚无一种通用的脂质体制备方法;对某些药物包封率不高;成品稳定性不好，经常出现渗漏情况，需加入合适的抗氧剂、络合剂或对其组成比例进行适当调整。谈弋等[9]制备的甲基莲心碱纳米脂质体即为此种类型的制剂。

3 传递体

传递体(transfersomes)又称柔性纳米脂质体，是一种自聚集泡囊，由普通脂质体经处方改进而来，即在脂质体磷脂成分中加入了表面活性剂，与普通脂质体相比具有适宜的柔韧性、亲水性和渗透性，在透皮水化力的作用下可携带药物变形穿过皮肤屏障[10]。Cevc等[11]认为，传递体能高效穿透皮肤，并探讨了其透皮机制。传递体有很强的自动调节能力，具有良好的变形性，当受到足够大的应力时会发生高效渗透，可以穿透或通过完整皮肤，甚至自如地穿过小至其本身1/10～1/4的孔径。传递体包封大分子药物后，由于传递体本身变形，迫使药物分子变形，顺利通过比传递体分子小得多的皮肤上的微孔，从而促进药物透皮吸收。胰岛素制成传递体后，应用于皮肤上在30 min内有相当于皮下注射50%的量穿透皮肤进入体内[12]。双氯芬酸制成传递体洗剂应用于皮肤上，其皮下组织中药物浓度比相应的凝胶剂高10倍[13]。有关传递体的研究，国内外也都正处于探索阶段。传递体的研究与开发为经皮给药提供了一个新的载体系统，具有经典的皮肤渗透促进剂和普通脂质体经皮给药更多的优越性。但传递体易泄漏药物，长期放置粒径增大，而粒径增大不利于传递体透皮传递，这些都是它需要克服的缺点。李志等[14]制备的丹皮酚传递体即为此种制剂类型。

4 醇质体

醇质体是由磷脂、低分子量醇及药物组成。在普通脂质体的处方中添加高浓度低分子量醇制备醇质体，工艺简单，包封率高，适用于多种药物，处方中主要应用乙醇、丙二醇。高浓度的醇可以增加药物在角质层的溶解度，还能使角质层脱脂和脱水，保持长时间的促渗效果，使药物能够透过并进入皮肤，增加药物传输至深层皮肤的量，与普通脂质体相比，显著提高药物透皮速率及其在皮肤中的滞留药量。醇质体应用于皮肤后，乙醇的透过和挥发改变了制剂中醇水的比例，在透皮传递的同时，醇质体在皮肤表面融合，最终形成脂膜，具有储库作用。目前用于醇质体研究的药物有抗真菌药、非甾体抗炎药、激素类、抗病毒药以及大分子药物等，如米诺地尔、双氯芬酸钠、睾酮、黄体酮、阿昔洛韦、超氧化物歧化酶、胰岛素，体内外试验显示，与普通脂质体相比明显提高了透过性能。罗丹明红含醇脂质体、罗丹明红30%乙醇溶液透皮药量远高于普通脂质体，且含醇脂质体的透皮药量又高于其30%乙醇溶液[15]。刘利萍等[16]制作的克霉唑醇质体的经皮渗透速率和皮内滞留量，与脂质体相比分别提高了2.59和1.09倍;醇质体的时滞仅是脂质体的11%;克霉唑醇质体对大肠杆菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(MIC)分别是脂质体的50%，50%，12.5%，50%，证明克霉唑醇质体的经皮渗透性和抗菌活性都优于其脂质体。醇质体对各种药物的高效包封和良好的透皮性能，证明它是一种优秀的透皮载体，但由于其成本、技术、材料等问题，在一定程度上制约了其规模化生产与应用。因此研究和寻找价廉质优的脂质材料以及开发新的制备技术，也是其研究的重点。

5 微囊和毫微囊

微囊(microcapsule)是一种利用天然或合成的高分子物质，将固态或液态药物包裹而成的粒径为5～250 μm的粒子。目前国内外已有30余种药物，如解热镇痛药、镇静药、避孕药等制成了微囊。20世纪70年代以来，在微囊基础上发展了毫微囊(nanoparticle)，结构与微囊相似，但粒径小得多，一般粒径范围为10～100 nm。毫微囊优点在于:所用包裹材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向的目的;一般成品稳定性较好，生物利用度高，便于加工、灭菌;可制成缓释剂，延长疗效;对所包药物有保护作用，可防止氧、体内酶和介质对药物的破坏;选用适当材料又可达到生物相容，能在体内生物降解，从而减少不良反应[17－18]。载药的毫微囊可以改变膜转运机制，增加药物对生物膜的透过量，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。角质层可吸收外部水分而发生水合，水合压力梯度是毫微囊透过皮肤的主要驱动力。在相同的水合压力下，毫微囊的透过能力是脂质体的1 000倍。体外考察庆大霉素微囊霜剂与庆大霉素霜剂的透皮吸收作用，庆大霉素微囊霜剂除了对家兔的皮肤刺激性小的优点外，还具有缓释、长效的功能[19]。微囊和毫微囊在经皮给药系统中的应用目前并不广泛，这与其技术复杂及经皮给药药物的性质有关，但它也是一类极富有发展前景的新型药物载体。

6 制成微乳

微乳(microemulsion)现称纳米乳，是将油、水、乳化剂和助乳化剂按一定比例在一定温度下通过适当方法混合而成，是一种粒径在10～100 nm范围内的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，外观呈透明液体状。粒径在100～1 000 nm的属于亚微乳，不如微乳稳定，但也有与微乳近似的药剂学性质。微乳作为透皮给药系统，主要用于提高水难溶性药物的溶解度和生物利用度，还可延长水溶性药物的释放，具有较好的靶向性，减少药物不良反应。微乳可以使活性物质的透皮扩散速率显著增加，明显加快生物体对药物的吸收。提高药物载体的热力学活性可促进药物透过角质层，热力学活性与载体中药物的饱和度直接相关，微乳呈过饱和状态，使其热力学活性增加，从而增大药物的扩散压和渗透速率。Changez等[20]研究了盐酸丁卡因微乳，其经皮吸收的止痛效果是盐酸丁卡因水溶液的8倍，且作用强度与微乳中的含水量正相关。Barroli等[21]采用微乳作为8－甲氧呋豆素透皮给药载体，发现微乳制剂透皮吸收速率明显提高，提示微乳可作为8－甲氧呋豆素的一种药物载体运用于局部。王勤等[22]制备的蛇床子素微乳有很强的透皮能力，也属于这种剂型的制剂。微乳作为一种新型药物载体，在提高药物的吸收速度和程度、增加药物的靶向特性、降低药物不良反应和改善体内药动学特性等方面具有独特优势，因此具有很大的开发潜力。

综上所述，促进药物透皮吸收的方法很多，发展也很快。研究这些方法的目的，是为了促进药物的透皮吸收，提高药物的全身和局部作用，减少不良反应，以达到最佳治疗效果。随着我国科学技术的不断发展，药物透皮吸收制剂在我国将有不可估量的发展前景。

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