临床试验中依从性的影响因素及其对策

张 营，石 磊，江伟健，曾晓晖

(中国人民解放军广州军区广州总医院，广东 广州 510000)

药物临床试验是指在人体(患者或健康志愿者)进行的关于新药效应的一系列临床实验性研究，以证实或揭示试验用药的疗效和不良反应，是确定药物疗效和安全性的重要方法。在新药临床研究中，依从性包括研究者依从性和受试者依从性，前者是指在试验过程中对研究方案的执行程度，后者是指受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度以及随访、复诊、复查意愿。研究者依从性是多中心临床试验实施过程中质量控制的重要环节，是保证临床试验质量的关键。受试者依从性是保证试验方案用药的关键因素，与试验结果的质量密切相关。目前，在我院开展的临床试验过程中，发现部分研究项目质量存在一定的不足，究其原因，主要与研究者和受试者的依从性有关。笔者就近年我院开展临床试验的情况进行分析，提出改进对策。

1 影响因素

1.1 研究者

研究者主要包括研究医生和研究护士[1]，由于目前对后者的重视程度不够，对试验过程缺乏有效的监控，很难发现研究护士的不依从。

知情同意:研究者没有充分重视知情同意过程，或者知情同意书仅仅流于形式，告知信息不够全面、真实、详细;夸大预期的利益或轻描淡写可能产生的风险，没有说明补偿机制，从而难以保证知情同意的可靠性和法律权威性[2]。某些项目在进行过程中进行了试验方案、知情同意书的修改，大部分研究者都疏忽于重新知会已入组的受试者，更没有签署新的知情同意书。

试验方案:由于研究者的重视程度不够或对试验的随意性，没有严格执行试验方案，表现在筛查期没有完成所有的检查即进入给药阶段，试验过程中检查(特别是实验室检查)存在漏项、超时间窗等，对于异常的结果没有进行随访或随访时间未达到方案设计的要求。

病例报告表:当前普遍存在研究者没有及时填写原始记录及/或病例报告表的情况。有的研究者在病例观察期结束后甚至试验结束后，才根据患者的病历填写病例报告表，这就容易出现患者病历未记录而病例报告表有要求填写的信息，因而影响试验数据的真实性及完整性。对于一些实验室检查指标，当出现异常而有临床意义值时，研究者并未按要求及时安排受试者复查，通常在试验结束后进行答疑时，才根据受试者的病历进行推测，从而影响了资料的准确性。另一方面，部分研究者在填写方面缺乏规范性，修改的数据没有说明理由、签名并注明日期，原始记录和病例报告表的一致性也常常出现问题。

不良事件:少数研究者对不良事件尤其是严重不良事件(SAE)的相关知识掌握不够，对已发生的不良事件/严重不良事件没有及时填写和跟踪随访，严重不良事件没有及时上报医院伦理委员会、国家食品药品监督管理局以及申办方。

1.2 受试者

个体因素:受试者的年龄、教育程度、经济水平、职业、嗜好、健康信念等对依从性会产生不同程度的影响。受试者在知情告知过程中，当了解到新药临床试验是一项非常规的临床医疗过程，目的在于了解新药的有效性和安全性后，会产生医生拿自己做“小白鼠”的想法，心存疑虑，不愿拿自己的生命来冒险。有的受试者在知情告知后，受到家庭的影响，担心家人不理解、反对，害怕药物不良反应的出现，心理上处于矛盾中，甚至把自主权交给家人行使，而家人也不愿承担风险。有的受试者极易受到病情和外界的影响，当短时间内感觉无好转就不想坚持，要求退出[3]。

环境因素:受试者周围的人群(亲属、朋友等)以及媒体的引导对其依从性有一定的影响。我院的研究项目显示，住院患者依从性要高于门诊患者，而患者的住所距离医院越远或交通不便，依从性越低。

方案因素:受试者的依从性与方案的复杂性(用药次数、用药时间、疗程等)呈负相关。

不良反应:多数药物都有一定的不良反应，新药还存在未知的不良反应，这些都会增加受试者的不依从性。受试者难以耐受药物的不良反应而往往要求停药，特别是恶心、呕吐等消化道方面的不良反应。

2 对策

2.1 加强研究者的培训[4]

为了更好地实施临床试验方案，提高研究者的依从性及重视度，我院要求由专业负责人/项目负责人进行方案培训和试验分工。这一过程促使负责人不断地学习方案、理解方案，同时在一定程度上约束了其他研究人员的不依从性，极大地提高了试验的质量。另外，研究机构定期安排临床试验培训，针对一些试验的普遍问题进行分析讲解。

2.2 强调知情同意的重要性

研究者要把受试者的安全、利益放首位。要充分做好研究前期工作，熟悉方案。在知情告知过程中，重点告知试验的步骤、所需的时间、检查的频率;预期的受益、可能出现的不良反应及程度;做到真正为受试者利益着想。在试验过程中，除访视日进行针对性检查和咨询外，其他时间可进行电话或其他方式的联系，关心受试者的用药情况，提高其依从性。

2.3 设计合理的方案

对于多中心合作项目，我院要求专业负责人必须参加方案讨论会，认真审核方案在本院的可行性，及时提出问题和解决途径。

2.4 病例报告表的监查

我院设立了临床试验机构专职监查员，定期对各临床试验项目的原始病历/研究病例进行检查，一方面提高研究者填写资料的及时性，另一方面能及时发现并纠正研究者偏离试验方案的行为。我院住院病历已经实行电子化管理，通过核对受试者病历中的医嘱及病程记录以确认研究者原始记录的真实性、可溯源性，并和病例报告表进行一致性核对。针对以往项目中出现部分实验室检查缺漏或推迟的情况，我院临床试验检查申请单统一由临床试验机构设计，使临床试验工作规范化、科学化，有利于临床试验工作的顺利开展。要求检查时间与试验方案规定的检查项目与时间保持一致，保证了临床试验质量。所设计的检查申请单只需研究者填写受试者姓名、性别、年龄信息，减少了填写内容，提高了工作效率;同时保证了临床试验检查申请单仅用于该临床试验的受试者，不得用于其他人员;所有已用的检查申请单送交财务部门统一收取费用，保护了受试者利益，确保做到免费检查。

2.5 加强试验机构的管理

临床试验机构办公室对所有的临床试验统一管理[5]，严格控制各科室临床试验项目的数量和质量。在项目开展前期，确保启动会的质量，进行方案的培训，同时协调辅助科室和研究科室的工作。建立严密的监督管理体系和良好的组织协作管理体系，加强临床试验观察的质量监控，设立由专业质控员、专业负责人、机构监查员共同组成的3级质控体系[6]，设立质控项目清单，质控的重点内容和时间间隔根据研究的不同阶段有所侧重。在每位研究者入选第一例观察病例时就进行质控，试验前期质控的时间间隔可短一些，待完成部分病例的研究观察，研究者已经深入了解试验方案后可适当长一些。这样可及时发现问题并纠正，减少研究者的不依从，提高研究效率。

[1]江子芳，杨方英，刘丽英，等.药物临床试验研究护士的培养与实践[J].护理学报，2010，17(3A):38－40.

[2]沈 奇，梁德荣，吴松泽.浅析药物临床试验中对受试者的权益保障[J].华西医学，2009，24(2):342－343.

[3]王书新，郭月芹，张淑君，等.受试者相关因素对临床试验完成效果的影响分析[J].中国药业，2009，18(3):34－35.

[4]刘 勇.药物临床试验质量管理初探[J].医院药事，2010，14(7):66－68.

[5]唐海英，马传新.药物临床试验机构建设和管理探讨[J].临床合理用药，2010，3(7):120.

[6]赵 艳，张媛媛，王少华.临床试验“三级质控”管理模式的实践与思考[J].中国新药与临床杂志，2009，28(6):472－474.