乳腺癌靶向给药系统的研究进展

徐鹏

靶向给药系统(Targeting Drug delivery system，TDDS)指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。靶向制剂具有疗效高、药物用量少，毒副作用小等优点，能将药物最大限度地输送至靶器官，而对非靶器官的影响很小，可达到高效低毒的治疗效果［2-4］。靶向制剂按靶向原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂以及其他靶向制剂等。目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等。现就近年来靶向给药系统在乳腺癌治疗中的研究进展分述如下。

1 被动靶向制剂

被动靶向制剂是指利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换、毛细血管截留或利用病变组织毛细血管的高通透性等方式将药物传递至靶组织区域的制剂，又称自然靶向制剂。未经配体修饰的脂质体(LS)、纳米粒(NP)、微球(MS)、微乳(ME)等均属于被动靶向制剂。

1.1 脂质体 脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层组成的多层微囊，对癌症具有明显的靶向作用，自上世纪70年代末开始即被用作蒽环类抗癌药物的有效载体。

南京思科药业有限公司生产的注射用紫杉醇脂质体(商品名“力扑素”)是国际首次上市的紫杉醇脂质体剂型，与其他紫杉醇产品相比，紫杉醇脂质体可避免制剂因溶媒而引发的超过敏反应，显著降低其对外周循环的毒性作用，明显提高机体对紫杉醇的耐受性，显示出良好的储库效应和被动靶向效应，因而成为卵巢癌、乳腺癌、胃癌以及非小细胞肺癌的一线化疗药物［5］。

此外，在某些应用传统疗法治疗效果不理想的肿瘤中，基因疗法也显示出其独特的优越性，而脂质体作为一种优良的载体将有望成为基因转染的首选对象［6］。

1.2 纳米粒 纳米粒是指粒径10～1000 nm的固态胶体微粒，其经静脉注射后很容易通过毛细血管被网状内皮系统所吸收，并主要分布于肝、脾、肺等器官，还有少量进入骨髓，是最有应用价值的抗癌药物载体之一［7］。

Van等［8］将紫杉醇和神经酰胺混合纳米粒子注入荷瘤小鼠，发现这种混合的纳米粒子能有效延长在肿瘤细胞存在的时间，而且全身毒性也有所降低。

为了进一步验证本文方法的有效性，采用像元为140×132的InSAR真实数据生成的干涉图，并将本文方法和常用的InSAR干涉图解缠方法进行比较，其解缠结果如图3所示.

Onyiiksel等［9］发现，耦联血管活性常肽的纳米胶束紫杉醇在耐药性乳腺癌细胞中更加有效。Shuhendler等［10］将阿霉素和丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)混合脂质纳米粒子注入多药耐药人乳腺癌细胞(MDA435/LCC6)，证实了阿霉素和MMC的协同作用是通过协同增强DNA双链断裂而导致细胞凋亡;而且，这两种药物可以同时被相同的细胞摄取，因而提高了药物的协同作用，不仅增强了化疗的效果，而且减少了药物本身的全身毒性。

2 主动靶向制剂

主动靶向制剂与被动靶向制剂不同，经过修饰的药物载体是一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药物导向特异性靶区从而实现预定目的的靶向制剂。

随着分子生物学技术的发展，分子靶向治疗逐渐成为乳腺癌治疗的热点，几乎所有的分子靶向治疗均属于主动靶向制剂范畴。分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的靶点，如原癌基因和抑癌基因、细胞信号转导通路、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成等，从分子水平逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，具有特异度高、副作用小的优点。目前已有部分分子靶向药物成功地应用于临床或进入临床试验。

2.1 受体介导的主动靶向制剂 利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统。研究表明，乳腺癌组织细胞膜上存在多种特异性受体，如血管内皮生长因子和血管紧张肽受体等，有些受体已证实可作为乳腺癌靶向的靶点，提高主动靶向效率。

贝伐单抗是作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体靶点的，用于治疗针对VEGF2A亚型的重组人源化单克隆抗体，它是一种血管生成抑制剂，通过抑制肿瘤血管的生成间接杀死肿瘤细胞。许多试验表明［11-13］:贝伐单抗联合化疗其效果优于单药化疗。

血管紧张肽受体(VIP-R)在人乳腺癌细胞上的表达量为正常组织的5倍。Dagar等［14］将血管紧张肽(VIP)共价结合到99 mTc-六甲基丙烯胺肟(hexamethyl propylene amine oxime，HMPAO)标记的空间稳定脂质体(SSL)表面，考察在同等条件下标记SSL和VIP-SSL的生物分布和药物动力学情况。结果表明，乳腺癌细胞对VIP-SSL的摄取是SSL的1.8倍，两者的体内消除半衰期均约16 h。

2.2 抗体介导的主动靶向制剂 由于单抗可与相应的抗原高度特异性的结合，因此可以针对特定的分子靶点，制备与之特异性结合的单抗。单抗是药物良好的靶向性载体，可将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)上或药物具有自身抗体或抗体与细胞毒分子形成结合物，可避免其对正常组织的毒性，从而选择性地发挥抗肿瘤作用。

曲妥珠单抗(Trasruzumab)是一种针对HER-2受体高度人源化的人-鼠嵌合型单克隆抗体，也是针对癌细胞HER-2基因靶点的第一个分子靶向药物，给HER-2(+)乳腺癌的临床治疗带来了新的突破。人表皮生长因子受体(HER-2)是由原癌基因编码的HER-2受体，20% ～30%的乳腺癌患者过度表达HER-2受体，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗［15］。

2.3 PAMAMD介导的主动靶向制剂 聚酰胺-胺树状大分子(polyamidoamine dendrimer，PAMAMD)是一种新近发展起来的纳米级药物载体，多分枝、单分散性、三维结构和主-客体包裹能力使其可作为药物基因载体和影像试剂。近年，PAMAMD作为靶向载体在癌症治疗和诊断中的应用受到越来越多的关注［16］。

将单克隆抗体连接到PAMAMD上，可以靶向到表面过度表达相应抗原的肿瘤细胞上，从而达到靶向给药的功能。Shukla等［17］研究发现充分表达人生长因子受体2(HER2)的乳腺癌细胞和卵巢癌细胞，能与抗HER2-PAMAMD复合物特异性结合。

与传统给药相比，PAMAMD靶向给药系统显示出了生物利用度高，生物相容性好，EPR效应强和毒副作用低等优势。

3 物理化学靶向制剂

物理化学靶向制剂是指利用温度、pH、磁场、射线等外力将微粒导向特定部位发挥药效的一种靶向制剂，根据作用原理可分为磁性靶向制剂、pH或热敏感靶向制剂、放射性核素制剂等。

3.1 磁性靶向制剂 磁性靶向制剂是由药物、磁铁粒子以及骨架材料所组成，主要有磁性微球、磁性纳米球(粒、囊)、磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等种类，可在外磁场引导下通过静脉、动脉导管，口服或直接肌内注射等给药途径选择性地到达并定位于靶区，使其所含药物定位释放，集中在病变部位发挥作用，从而具有高效、速效和低毒的特点。该系统对治疗离表皮比较近的肿瘤如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等的治疗显示出其独特的优越性［18］。

张景勍等［19］用逆向蒸发法制备了紫杉醇(paclitaxel)磁性脂质体(magnetic liposomes，MLP)，以小鼠乳腺癌 EMT-6细胞为模型，在肿瘤部位固定永磁体(磁感强度为0.2T/cm2)，于肿瘤接种后d12的瘤重计算抑瘤率。研究表明，若以皮下给药方式接种，MLP和普通脂质体的抑瘤率分别为60.5%和51.9%，若以腹腔给药，两者的抑瘤率分别为51.7%和43.7%;给予游离药物则均无明显的抑瘤作用，说明紫杉醇MLP具有局部高效杀伤肿瘤细胞的作用。

磁性微球具有制作容易，外磁场导向定位效果好、不宜被网状内皮细胞系统所清除、无毒等特点，越来越受到国内外学者的重视。

3.2 放射性核素 利用放射性核素发出的β或γ射线与单抗结合，利用其导向性在局部杀死肿瘤细胞。由于乳腺癌是浅表肿瘤，外放射方便，靶向核素的意义主要是转移灶的治疗，而目前运用于人体的乳腺癌放射免疫治疗并不成熟。

如用131I标记的单抗(BW 495/36)治疗荷人乳腺导管癌裸鼠，表明其局部的放射性浓集、摄取及临床肿瘤体积缩小等作用均较单纯的单抗及131I标记的非特异性抗体更强，也有研究表明标记的CEA-Ab向乳腺癌中浓集，另外运用153Sm-EDTMP等治疗乳腺癌骨转移也有一些相关的报道。

4 其他靶向给药制剂

在乳腺癌的靶向治疗中，充分利用抗原-抗体、受体-配体之间的特异性识别机制，联合使用多种技术，综合温度、磁场和pH等条件控制药物制剂的靶向性，可增强药物的定位浓集效果，更好地维持抗肿瘤药物在肿瘤部位的高浓度蓄积［20］。

由于20%～30%的乳腺癌细胞表面均过度表达人表皮生长因子受体-2(HER2)，Ito等［21］将磁性纳米粒包封于抗HER2免疫脂质体中，通过与HER2特异结合使纳米粒的肿瘤细胞摄取率提高5～10倍。

5 问题与展望

虽然乳腺癌的靶向给药系统目前发展迅速并取得了一定的成效，但其靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战。首先在应用这些靶向药物的同时也要看到这类药物价格昂贵，单药作用温和的特点。其次还应考虑以下问题:乳腺癌的发病机制以及肿瘤部位特殊的生理生化改变?如何考虑乳腺癌基因分型对多药耐药的影响?如何提高药物在乳腺癌靶组织中的生物利用度?如何提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性?如何评价抗乳腺癌的细胞和动物模型?如何确定质量评价项目和标准等?

相信随着人们对乳腺癌发生发展机制认识的不断深入，同时随着靶向给药系统研究的深入，新的载药方法、新的靶向给药途径将会不断出现，遇到的问题也将会逐步解决。乳腺癌靶向给药系统的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益。相信在不久的将来将会涌现更多的疗效确切、副作用低的靶向药物，届时必定能极大地丰富乳腺癌治疗的手段和选择。

6 小结

综上所述，靶向药物，尤其是分子靶向药物，将成为继化学药物、激素类药物之后又一类有效治疗乳腺癌的新型药物，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。合理使用各类靶向药物，将显著提高乳腺癌的治疗效果。随着基础和临床研究的深入，将使更多的乳腺癌患者获益，乳腺癌的治疗必将跨入一个全新的时代。

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