休克状态下组织细胞的生物电能稳态失衡

商振德 乔良胜

解放军第四六四医院骨科，天津 300381

内环境的稳态是指在正常生理情况下机体内环境的各种成分和理化性质只在很小的范围内发生变动。在众多内环境稳态中，唯独缺损或丢掉了一种稳态，而这种稳态失调的原因正是机体内、外各种致病因素形成的共同结果，会导致组织细胞出现各种器质性病理生理变化，即机体各种病理生理变化都是生物电能稳态失衡所导致的结果。也就是说机体内的组织细胞在内、外致病因素的作用下，最先起变化的是细胞内环境生物电能稳态失衡，在此基础上才出现各种病理生理变化。休克的发生、发展过程就是机体内组织细胞内环境生物电能稳态失衡的过程，即机体内单位体积内生物电能含量的减低过程。

1 组织细胞内环境生物电能稳态概念的建立

在生理学有一个概念，即“内环境稳态”[1]，是指在正常生理情况下机体内环境的各种成分和理化性质只在很小的范围内发生变动。“内环境稳态”的维持是一个动态平衡，同时稳态的概念已经扩展到机体各个水平的正常生理活动，在细胞水平上包括细胞的容积、细胞内液各种离子的浓度、细胞各种功能活动的程度等要保持一定的稳态；机体内从分子、细胞、组织和器官、系统以至于整体的生理活动能够在各种调节机制的作用下保持相对稳定的状态。但是，生理学家们将所有稳态都考虑到了，唯独缺损或丢掉了一种稳态，这种稳态就是“组织细胞的生物电能的稳态”。

细胞内环境[2]生物电能稳态是指：①细胞膜电位的稳态，即细胞膜电位要维持在一个正常范围内，这是细胞内环境生物电能稳态的核心，它决定着细胞外基质、细胞和细胞内部各个细胞器生物电能稳态以及它们的功能状态。细胞膜电位在正常范围内下降，表示细胞功能受到抑制或功能状态低下，细胞代谢水平不足，细胞膜通过膜电容放电所放出的生物电能含量减低。细胞膜电位在正常范围内升高，表示细胞功能亢进，细胞代谢水平过盛，产能升高，通过细胞膜电容放电放出的生物电能含量过剩；或者组织脏器内的生物电能不能有效的传递，导致组织脏器内生物电能含量积存。②细胞外基质蛋白聚糖等分子内储存的生物电能含量的稳态，即蛋白聚糖储存的生物电能含量要维持在一个正常范围。全身组织细胞外基质和结缔组织中蛋白聚糖等分子以及中枢神经系统的胶质细胞是机体内生物电能主要的储存库，同时也是机体内调节生物电能稳态巨大的缓冲器，这种缓冲器能够有效地调节全身组织细胞细胞膜电位相对的稳定状态。组织细胞在运动过程中产生过剩的生物电能传递到细胞外基质蛋白聚糖等分子中进行储存，当储存的生物电能含量过高超过其储存范围时，过剩的生物电能将向外传递。机体内各个组织脏器产生生物电能的能力不同，如骨骼肌、肝脏、心脏及肺脏等实质性脏器产生的生物电能含量高，胃、大小肠等中空性脏器产生生物电能的能力弱。正常情况下，产能高的脏器要向产能低的脏器传递，最后达到生物电能平衡或各个组织脏器间的生物电能稳态。③细胞内骨架系统中生物电能稳态，生物电能在细胞内外构成了一环套一环、相互调节及相互制约的协调关系。细胞内外生物电能的信息调控过程中，在细胞外是由胶原纤维和蛋白聚糖等分子的一端与细胞膜上的受体构成细胞外与细胞膜的信息交流；在细胞内主要是由细胞内的细胞骨架系统来完成，因为细胞骨架是细胞质中的蛋白质纤维网架体系，通常所说的细胞骨架主要有细胞质内的微管、微丝和中间纤维。微管是由微管蛋白和微管结合蛋白组成的中空圆柱状结构，它控制着膜性细胞器的定位及细胞内物质运输，还能与其他蛋白质共同装配成纤毛、鞭毛等参与细胞形态的维持、细胞运动和细胞分裂等。微丝是由肌动蛋白组成的细丝，它以束状、网状或散在等方式存在于细胞质的特定位置，与微管一起参与细胞形态、细胞运动、肌肉收缩和细胞质分裂等活动。中间纤维是三类细胞骨架体系中最为复杂的一种，中间纤维在细胞内形成一个完整的网状骨架系统，向外与细胞膜相连，向内与各个细胞器相连，所以它与细胞内信息传递、物质交换、运输及细胞分化等密切相关，它可以迅速的将细胞膜电位高低的信息传递给各个细胞器，调节和控制各个细胞器活性和功能状态。细胞内细胞骨架体系与细胞外基质蛋白聚糖等分子的一样，也形成自身电荷的吸附层和扩散层，形成一环套一环的生物电联系和通路。细胞外基质、细胞膜电位高时，通过细胞骨架将这一信息传递给线粒体等细胞器，抑制其活性，线粒体产能减少；反之，细胞外基质、细胞膜膜电位降低，通过细胞骨架体系将信息传递给线粒体，使其活性增强，细胞产能增加。细胞骨架系统构成了细胞“内”生物电能传导的载体作用。细胞骨架中生物电能的轻微变化，可以将其中电位变化迅速传递给各个细胞器，控制和改变各个细胞器功能，特别是当细胞质中电位降低时，细胞骨架就会将这一信息迅速传递给线粒体，增强线粒体活性和增加线粒体数量，增加细胞能量的生成，以改善细胞能量之不足[3]。

2 细胞膜被动电学特性

人体细胞膜的磷脂、膜两侧蛋白质、糖蛋白以及糖蛋白和糖脂向外伸出的低聚糖链残基上都含有大量的负电荷[1]。这些“长链”上的负电荷层强有力地吸引细胞外基质中的正离子和极性水分子中的H+，形成吸引力较强的电荷吸附层，吸附层中的正电荷再吸引细胞外基质中的负离子以及极性水分子中的OH-，再吸引极性水分子中的H+，又形成一层电荷层，如此反复先去形成一个多层次的、松散的、结合力逐渐下降的电荷扩散层。细胞膜外电荷层的厚度相当于各种“长链”的厚度。如果在细胞膜外出现过剩的正电能量时，因同种电荷的相斥导致“长链”彼此相斥，同时出现一个外加电场，细胞膜某一范围或整个细胞膜在外加电场作用下，膜外一定厚度电荷层就会出现正、负电荷层运动，正电荷层顺电场方向运动，负电荷层逆电场方向运动，生物电能沿着细胞膜的一点向周围传递。这是由于细胞膜自身结构形成的电学特性，是组织细胞在静止或非运动状态下的生物电特性。

人体内组织细胞是有生命的，在运动过程中会出现化学能、生物能、机械能和热能等的能量相互转化，在细胞膜上“钠泵”等的作用下，消耗自身ATP出现离子的跨膜运转产生细胞膜静息电位差，使得细胞膜外表面出现一个过剩的正电荷形成的正电荷层，这一正电荷层打破了原有细胞膜自身被动电学特性，出现过剩的正电荷，在此基础上细胞膜内、外生物电能重新调整达到新的动态平衡[1]。在新的动态平衡状态下，细胞膜外出现新的吸附层和扩散层。与此同时，细胞膜外过剩的正电荷又分别与细胞膜表面带负电荷的磷脂、膜两侧蛋白质、糖蛋白以及糖蛋白和糖脂向外伸出的低聚糖链残基（特别是向外伸出的低聚糖残基）“长链”上形成各自的正电荷过剩的吸附层和扩散层，最后形成这些长链间由于同种电荷的相斥现象。这一点非常重要，使得细胞膜表面向外伸展的长链伸展有力，每一条“长链”都处于强有力的伸展状态，每一条“长链”的硬度都增强，这是细胞膜上的各种受体能否发挥正常生理功能的先决条件，也是细胞膜各种功能能否正常发挥的先决条件。一旦细胞膜外电荷层生物电能含量减低或增高都会导致生物电能稳态失衡。生物电能含量减低时，细胞膜表面上的长链疲软、塌陷以及相互粘连，细胞膜的正常功能就会受到影响或损伤，这是很多慢性疾病的 “病根”。细胞膜内表面形成一个由过剩的负电荷组成的负电荷层，这一负电荷层吸引细胞内细胞质中的各种正电荷也形成一个吸附层，吸附层外也形成电荷的扩散层，与细胞内细胞骨架体系形成一体化的电荷分布结构，细胞骨架体系与细胞内各个细胞器相连，又调节着细胞内各个细胞器的组织结构和功能状况。细胞内骨架系统中的每一根微丝、微管以及中间纤维都与细胞膜内表面和各种细胞器膜相连，它们在细胞内的细胞质中形成各自的电荷吸附层和扩散层，同时它们形成的吸附层和扩散层分别与细胞膜内表面电荷吸附层和扩散层是连为一体的。这样，细胞内电荷层的生物电能含量的高低波动，通过细胞骨架系统将波动信息传递给细胞器，调节各细胞器功能，改变细胞代谢状况。

静息电位的存在导致细胞膜内外正、负电荷层储存了巨大的生物电势能，组织细胞膜内的生物电能含量处于一个新的动态平衡。一个细胞细胞膜外电荷层与相邻细胞细胞膜外的电荷层相互连接、互为一体。此时在一个细胞细胞膜上加一个外加电场，细胞膜外正、负电荷层产生电荷运动，当生物电能传递到细胞与细胞交界处时，将继续沿着细胞膜外相互连接、互为一体的另一细胞细胞膜外的电荷层传递，这就完成了跨细胞的生物电传递过程。这种传导与细胞间的缝隙连接的电传导有着本质差别，缝隙连接中细胞之间生物电传导是细胞发挥各种生理功能的需要，是细胞膜自身生物电能的传递过程；而细胞膜外电荷层中生物电传导是细胞发挥各种生理功能的同时伴随细胞膜电容放电后出现的细胞膜外的生物电传导现象。细胞膜外电荷层生物电能传递的目的是维持细胞、细胞团队间的生物电能平衡以及细胞团队内的生物电能稳态。

3 细胞膜电容和电阻

细胞膜与膜内、外介质相比电阻极大，膜看成非导体，膜内外介质是导体。因此，细胞膜具有显著的电容特性[4]。当细胞膜离子通道开放引起带电离子跨膜流动时，就相当于在电容器上充电或放电。组织细胞在运动过程中就会产生电容放电现象，细胞膜电容器放电放出的生物电能传送到细胞外基质或通过细胞膜外一定厚度正、负电荷层进行跨细胞之间的传送。细胞膜电容器充电是通过细胞消耗化学能ATP得来，一个细胞通过细胞膜电容放电所放出的生物电能含量是有限的，而人体有大约1 800万亿个细胞，把1 800万亿细胞膜铺开将是一个巨大的平行板电容器，所放出的生物电能含量将是巨大的，是有明显的生理学意义的。组织细胞通过各种运动和代谢水平的变化，将化学能ATP转化成生物电能，再以细胞膜电容放电形式释放到细胞外基质蛋白聚糖等分子中并在其内进行储存，当储存的生物电能含量超过其储存范围时，过剩的生物电能继续向外传递。细胞消耗自身能量的1/3以上来维持细胞膜的静息电位差，将细胞能量的1/3以上储存在细胞膜上。此时的细胞膜就是一个充了电的电容器或者是一个小的发电机，随时都可以将生物电势能以电动能形式释放出来。细胞在进行各种运动时，就将储存在膜上的电势能释放出来。释放结束后，细胞再消耗能量将化学能转化成电势能，储存在膜上，完成了一次膜电容放电。所以，细胞是产生生物电的源泉，没有细胞就不会有生物电的产生。

人体内神经细胞、肌细胞及腺细胞称为活性细胞，它们有一个共同特点，即在外界一定量刺激下，细胞膜可产生动作电位。很弱的刺激可引起细胞膜产生电紧张电位和局部电流，动作电位的发生是通过一系列的电紧张电位或局部电流沿细胞膜传导。同时一系列的局部电流将产生一系列的细胞膜电容放电现象。所以，像肌肉、腺体和神经组织是机体内主要的产能细胞，在其运动过程中，细胞膜一连串的局部电流导致细胞膜一连串的电容电流或电容放电现象，同时释放出大量的生物电能。这些生物电能维持着机体及组织细胞生物电能稳态和调节各个组织脏器的功能状态。

4 细胞外基质中的蛋白聚糖

蛋白聚糖是构成细胞外基质高亲水性的凝胶，是细胞外基质中主要蛋白质，在细胞外基质中带有大量负电荷，由于蛋白聚糖分子构象成“瓶刷状或狼牙棒”样结构[5]。一根蛋白聚糖分子瓶刷状结构中的每一分支中的负电荷就会吸引极性水分子中的氢离子和体液中的各种阳离子向其表面靠近，形成一个结合紧密的“吸附层”，由于同种电荷相斥，吸附层中的极性水分子中的OH-和体液中的阴离子远离其表面形成一层负电荷层，这一负电荷层再去吸引水分子中的H+和体液中的阳离子，反反复复进行下去，就形成一个一定厚度的正、负电荷层结合力较弱及结合松散的“扩散层”。离吸附层越近的电荷层静电吸引力强，远离吸附层的电荷层静电吸引力较弱[5-6]。粗大主枝上分出无数个分支，每一分支都带有大量负电荷，与胶原蛋白一样，每一小的分支也分别构成自己的电荷“吸附层”和“扩散层”，每一分支的“扩散层”与“扩散层”之间的电荷交织在一起，形成复杂的立体的电荷分布体系。在绝对静止状态下，它们形成一个非常有序的生物电平衡，净电荷为零。但是人体是个活体，随时随地都在运动之中，每一次运动都会打破这种正、负电荷的平衡，改变净电荷为零状态。细胞运动、代谢产生的生物电能释放到细胞外基质后，充斥到蛋白聚糖分子中，使蛋白聚糖分子中充斥了大量过剩的正电荷，正电荷与正电荷之间产生电荷相斥，引起“瓶刷装”蛋白聚糖分子膨胀。科学家们证实蛋白聚糖分子可以膨胀到自身体积的1 000倍，说明蛋白聚糖分子具有巨大储存生物电能的能力，这也是蛋白聚糖分子在人体内产生各种生理功能的基础。蛋白聚糖分子储存的生物电能含量高，结合水的能力就强，蛋白聚糖膨胀有力，反之则差。

5 休克时机体、组织及细胞的生物电能稳态失衡

休克是机体在各种有害因子侵袭时发生的一种以全身有效循环血量减少、组织血液灌流量减少为特征，进而有细胞代谢和功能紊乱及器官功能障碍的病理过程。有些休克本身全身灌流量的减少直接引起组织灌流不足，另一些类型休克的全身血流量可能正常或高于正常，但细胞对能量利用的障碍，带来的结果也是缺氧（细胞病性缺氧）和氧债，使休克的概念从循环紊乱延伸到组织细胞缺氧。创伤性休克氧债的发生多数是低灌流引起氧气运输减少，但也包括合并感染出现的高血流动力状态。感染性休克是感染出现高代谢和随后发生的全身炎症反应引起的氧气需求量的增加，而感染出现的内毒素等可以直接损害细胞，引起线粒体肿胀，抑制细胞呼吸功能，使得氧化磷酸化脱偶联。此时氧供可以正常，但发生了缺氧和氧债，血中乳酸增多，它的发生可以在血流动力学变化之前。所以，不论是低血容量休克、心源性休克还是血管源性休克，出现全血量减低、心泵功能障碍和血管容量增加是休克发生的三个起始环节，这三个因素最终都使有效循环血量下降，组织灌注量减少而导致休克[7-8]。休克时有效循环血量减少而致的生命器官微循环灌流量不足是各种类型休克共同的发病基础。根据微循环的改变可将休克分为三个阶段，现以失血性休克为例，对休克几个阶段的生物电能稳态失衡进行阐述。

5.1 代偿Ⅰ期（休克早期、代偿期、缺血性缺氧期）

由于失血、失液导致全血量减少，全身器官内的组织细胞出现缺血、缺氧状态，组织细胞由于缺氧出现代谢水平突然降低，产能减少，生成的ATP出现供不应求状态，导致机体内各个组织脏器内生物电能稳态突然失衡[9]，即组织脏器内生物电能含量突然的下降以及电位的突然降低，这是机体失血、失液后最早的病理生理变化。全身组织脏器生物电能含量的突然减低会出现以下后果：①局部组织单位体积内生物电能含量的急剧下降快速激活交感-肾上腺髓质系统，使其出现强烈兴奋，使得皮肤、内脏及肾脏组织内的微血管收缩，以微血管和毛细血管前括约肌的收缩最为强烈。交感-肾上腺髓质强烈兴奋的同时，也激活了血管紧张素、垂体加压素等缩血管物质。以上是机体的一种防御性反应，有助于动脉血压的维持和维持心脑等重要生命脏器的血液供应，确保这些主要脏器内组织细胞的代谢水平维持在正常水平，只有控制住这些脏器内部生物电能稳态，才能够控制住它们的内环境的稳定，机体这种防御性反应对心脑内部生物电能稳态的维持有重要的代偿意义。②交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋，使得机体内所有活性组织细胞的代谢水平突然增加，机体在短时间内产生大量ATP化学能，通过能量转换快速的将ATP转化成生物电能，维持组织细胞膜电位的正常和细胞外基质蛋白聚糖等分子生物电能含量的正常，以及筋膜、包膜等生物电能传导系统内的生物电能含量和生物电能传递的正常维持。但这种代偿是非常短暂和有限的，如果能够快速的将失去的血液和液体补足，休克很快恢复正常，组织内生物电能稳态得以恢复，组织细胞将不再进一步损伤。但如果失血、失液状态不能及时纠正，组织细胞很快就会因疲劳过度和进一步的缺氧出现细胞膜、线粒体的损伤[10]，导致休克进入休克Ⅱ期。③血液重新分布的同时，也伴随着机体内生物电能含量的重新分布，全身皮肤等非重要组织脏器内的生物电能快速的向机体内部心、肺及脑等重要脏器传递，确保这些脏器内的生物电能稳态及功能状态的正常。

本期为休克的可逆性阶段，在去除原始病因和恢复血容量、循环血量，就不会因心排出量减少而引起交感-肾上腺髓质的兴奋，就可避免长时间的血管收缩和组织细胞缺氧，防止休克向失代偿期转化。

5.2 休克Ⅱ期（休克发展期、失代偿期、瘀血性缺氧期）

休克Ⅰ期没有及时纠正，则进入休克发展期、失代偿期或瘀血性缺氧期，将出现以下后果：①组织细胞在疲劳过度的情况下，继续缺氧，导致组织细胞产生的生物电能不能维持正常的细胞内环境生物电能稳态，组织细胞外基质蛋白聚糖等分子和组织细胞膜电位下降，细胞膜通透性增高，细胞膜钠泵功能减退，细胞自身已经无力将细胞内过剩的钠离子有效排出，导致组织细胞水肿，细胞内环境出现紊乱。同时线粒体受到损伤，线粒体氧化磷酸化功能出现障碍，ATP生成进一步减低，出现二氧化碳和乳酸的堆积，导致酸中毒。由于ATP严重不足，细胞膜钠泵功能失灵，钠、水流入细胞内，细胞内大量的钾离子流出，出现细胞外基质中钾离子浓度过高，这是组织细胞在无奈状态下的最后代偿，即以增加细胞外钾离子的浓度的方法来提高或稳定组织细胞膜电位，此时的组织细胞处于垂死挣扎的状态。但是，组织细胞外基质中钾离子浓度的过高现象会导致毛细血管壁上皮细胞膜电位出现超级化状态，毛细血管壁上疲软，微血管平滑肌细胞膜受到抑制，张力下降，出现微血管扩张。同时，由于组织脏器内生物电能含量减低，电位低下，激活微血管壁肥大细胞分泌组胺等扩血管物质，使得微血管扩张[11]。②皮肤、内脏等体表或非重要组织脏器内生物电能含量进一步减低，生物电能稳态失衡进一步加重，导致结缔组织和微血管壁的肥大细胞等活性增强，释放组胺、白三烯等扩血管物质，出现微血管扩张；同时电位的低下导致微血管平滑肌瘫软无力，也是导致微血管扩张的原因之一。③持续性缺血、缺氧状态，导致组织细胞代谢水平进行性下降，物质合成明显不足，现有的收缩血管物质（儿茶酚胺等）在休克Ⅰ期消耗殆尽，不能及时补充，不足以起到收缩微血管的作用。相反，微血管周围扩血管物质（组胺、激肽等）含量正常或相对增高，出现微血管扩张现象。④心、肺、脑等重要脏器内的生物电能稳态开始失衡，体表等非重要脏器已无力向重要组织器官传递生物电能，重要组织脏器内的生物电能含量开始减低，开始出现缺血、缺氧状态，生物电能稳态出现失衡，出现体表等非重要脏器休克Ⅰ期表现。由于血管通透性增高，出现血浆外渗，引起血液浓缩，加重红细胞集聚和微循环瘀滞，有效循环血量减少，血压进行性下降[12]。

5.3 休克Ⅲ期（难治期、微循环衰竭期）

当休克Ⅱ期即代偿期持续较长时间后，休克进入难治期或不可逆期[13]。休克Ⅲ期有以下表现：①组织脏器内生物电能稳态失衡更加明显，细胞外基质蛋白聚糖等分子和细胞膜电位更加低下，组织细胞代谢水平更加减低，细胞膜通透性更加增高，导致细胞外基质中钾离子浓度更加升高，引起细胞膜电位处于明显的超级化状态，使得微血管平滑肌细胞受到明显的抑制，即使给予升压药也不能出现血管收缩现象。此时组织细胞内环境中生物电能含量已经消耗殆尽，微血管平滑肌细胞没有足够的能量进行收缩，微血管管壁处于完全的瘫软状态，即使给予升压药物也无济于事。②毛细血管出现无复流现象[14]，即使大量输液、输血，血压回升，毛细血管血流也不能恢复。这是由于组织脏器内生物电能消耗殆尽，组织间已没有足够的能量转化成渗透能推动组织液进入血液循环，同时毛细血管也没有足够能量转化成机械能推动血流进入血液循环，整个机体内微血管系统处于瘫软状态。③DIC的发生：机体内微循环系统出现生物电能含量明显减低，导致各种血细胞本身细胞膜电位明显减低，血细胞之间的同种电荷的相斥作用、相互排斥力明显减弱，（例如红细胞膜电位减低出现红细胞变性力降低，覆盖于红细胞表面的纤维蛋白原表面桥力由于红细胞间的排斥作用减低而增加），极易出现红细胞、血小板的聚集现象；微循环系统的瘫软状态，导致血流更加缓慢，极易出现红细胞、血小板的聚集现象；微血管系统内的血管内皮细胞损伤，极易激活内源性凝血系统；组织间生物电能含量的消耗殆尽，电位低下，导致单核-巨噬细胞系统的功能低下。以上原因最终导致DIC的发生[8]。

6 总结

总之，组织细胞内环境生物电能稳态是维持其组织结构和功能状态正常的前提条件，休克的发生、发展过程就是机体组织细胞大量消耗能量的过程，所消耗的能量主要以生物电能含量的消耗、减低为代表，早期生物电能含量减低是全身性减低，导致机体内生物电能含量的重新分布，机体内非重要组织器官内的生物电能向重要组织器官传递，确保重要组织器官内的生物电能稳态，随着重要组织器官内生物电能含量消耗殆尽，重要组织器官内生物电能稳态失衡，休克进入难治期，甚至出现DIC。

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