中药抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展

赵欣，王强

(天津中医药大学，天津 300193)

动脉粥样硬化是常见的心血管系统的疾病，随着我国生活水平的提高和饮食习惯的改变，动脉粥样硬化的发病率也逐渐在升高，该病亦正成为我国的心血管疾病主要死因之一。近年来，对于中药抗动脉粥样硬化的实验研究越来越多，并且取得了良好的疗效。本文总结了近几年来中药对抗动脉粥样硬化的实验研究，现综述如下。

1 调节脂质代谢

脂质代谢紊乱在动脉粥样硬化的形成过程中起了重要的作用，在长期的高脂血症的情况下，增高的脂蛋白中，氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)和胆固醇最容易对动脉内膜产生功能性损伤，使内皮细胞和白细胞表面的特性发生改变［1］。因此，降低 LDL、TC，升高HDL，能够对抗动脉粥样硬化。现代药理研究显示，许多中药在调节脂质代谢方面有良好的效果，人参皂苷［2］可调节血脂，降低TC和LDL，减少动脉内膜脂质形成，具有明显的降脂、抗AS作用。西红花［3］能够明显降低高脂血症家兔LDL氧化易感性、降低血浆ox－LDL水平。虎杖［4］对于调节血脂，保护血管内皮效果亦明显。实验中，分组后对小鼠进行动脉粥样硬化造膜，镜下结果显示，对照组可见大量泡沫细胞排列于血管内膜，使内膜增厚，管腔狭窄，而虎杖组内皮基本完整，内膜轻度增厚，血管内膜见散在的泡沫细胞形成，同时生化化验结果显示，虎杖组在降低LDL、TC，升高HDL效果明显优于对照组，且实验提示，虎杖能够抗炎、抑制血管内皮平滑肌细胞的增殖，因此可应用于对抗动脉粥样硬化的治疗中。另有实验表明，大豆［5］提取物具有明显降低实验性高脂血症家兔血清TC、TG和LDL的作用，并且可以升高HDL/TC的比值，明显降低动脉粥样硬化指数(AI)，能够对抗AS和减少心血管疾病的发生。MMP是含锌的酶家族，主要功能为降解细胞外基质成分，对基质重构有重要意义。研究表明，AS病变中有多种 MMP的参与，其中明胶酶(MMP－2、MMP－9)表达最广泛，主要降解变性胶原及基膜的主要成分Ⅳ型胶原，被认为在斑块内基质降解、血管平滑肌细胞迁移等过程中起重要作用，斑块破裂与MMP－2密切相关。丹参［6］对于降低血浆中血脂水平、降低MMP－2有明显的效果。研究中高脂饮食组实验后兔血浆MMP－2及ox－LDL明显升高，而丹参组实验后 LDL、TG、ox－LDL、MMP－2水平均明显低于高脂饮食组。实验结果说明，丹参能够抗LDL氧化修饰，减少ox－LDL的生成并间接抑制MMP表达，因而可以用于抑制AS的形成、增加斑块的稳定性，在AS进程中具有保护作用。但注射用丹参对MMP－2的表达的抑制作用具体机理尚需进一步研究。

2 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移

平滑肌细胞在泡沫细胞分泌的细胞因子的趋化下从中膜向内膜迁移，引起一系列改变并能导致内膜下纤维肌性增生病变，增生和迁移的平滑肌细胞进入内膜后也能吞噬ox－LDL形成泡沫细胞，所以抑制平滑肌细胞的增殖和迁移对于对抗动脉粥样硬化有针对性的防治作用。有研究表明，川芎嗪［7］能够抑制大鼠气道平滑肌细胞增殖，同时高浓度的川芎嗪可促进大鼠气道平滑肌细胞凋亡，其机制可能与下调ERK1/2的表达有关。雷公藤［8］提取物雷公藤内酯醇能够明显抑制血清诱导的VSMC增生，阻断细胞周期中细胞由G0/G1期向S期的转化，以抑制平滑肌细胞的增生。大黄提取物大黄素［9］通过下调cylinD1的表达，同样也能阻滞平滑肌细胞周期的进程，从而减缓动脉粥样硬化的平滑肌细胞的增殖。灯盏花素［10］能明显抑制胎牛血清刺激的血管平滑肌细胞增殖，还能以浓度依赖方式减少S期细胞，阻滞细胞于G0/G1期，并下调核因子κB活性，从而抑制SMC增殖，抑制动脉粥样硬化。另有研究表明［11］镇肝熄风汤含药血清可抑制AngII诱导的细胞增殖，促使凋亡率升高，可通过调节VSMCs增殖－凋亡平衡，从而改善血管重塑。

3 抗氧化、保护血管内皮

有学者认为，内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的始动因素，内皮损伤后可表现为多种内皮功能紊乱，如内膜的渗透屏障作用发生改变而渗透性增加，内皮表面抗血栓形成的特性发生改变，促凝血性增加，内皮来源的血管收缩因子或扩张因子的释放发生改变，血管易发生痉挛。异常情况下，巨噬细胞会分泌大量氧化代谢产物，如ox－LDL和超氧化离子，这些物质能进一步损伤并且覆盖在其上方的内皮细胞，使内皮细胞和白细胞表面特性发生改变。故保护血管内皮、抗氧化对于对抗动脉粥样硬化有重要的临床意义。自由基具有强氧化性，可引起脂质过氧化反应产生脂质过氧化物，如丙二醛(MDA)，严重损害机体的组织和细胞。研究表明，延胡索乙素［12］能够保护放射所致的血管内皮的损伤，并能显著减少细胞脂质氧化损伤指标LDH、MDA的水平，减轻内皮细胞的氧化损伤程度。黄芩的主要药理成分黄芩苷［13］能够降低MDA含量和增加SOD活性，有效清除DPPH自由基、抑制超氧阴离子产生、抑制黄嘌呤氧化酶活性，具有显著的抗氧化能力。苦参提取物苦参碱有明显的抗氧化的作用，实验研究［14］中，苦参碱组与空白对照组、高脂模型组比较，实验组中血浆SOD、GSH－Px活性、T－AOC升高，血浆MDA含量降低，表明苦参碱能提高机体抗氧化作用，同时能够调节血脂，对抗动脉粥样硬化。牛膝提取物牛膝总皂苷［15］对于尿酸钠致血管内皮细胞损伤有保护作用，并且能够提高血管内皮细胞活性，使其接近正常细胞。天麻［16］对于保护血管内皮，促进NO生成有明显的效果。实验研究显示，天麻素可提高内皮细胞的活性及生存率，保持其完整性，减轻缺氧时内皮细胞的受损及内皮功能的紊乱，维持内环境的稳定，提高受损内皮细胞(EC)的生存率，促使EC、NO分泌增加。

4 抗炎作用

炎症在As的发生发展中同样起着不可忽视的作用。许多研究探讨了炎症产物与心脑血管疾病的关系，特别是C反应蛋白(CRP)成为研究焦点。CRP不仅是As的标记，而且是一个炎症介质，主要是由于它刺激VEC表达黏连分子，因此可使白细胞黏连并释放炎症介质，所以说抗炎对于对抗AS有较好的治疗作用。田静文等［17］对70例急性冠脉综合征患者给予血脂康短期治疗，发现血脂康可明显降低患者白细胞介素－6(IL－6)、超敏 C反应蛋白(hs－CRP)水平，从而有利于稳定冠脉斑块。牡丹皮［18］对于由二甲苯所致小鼠耳肿胀模型和腹腔毛细血管通透性亢进模型，能显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，抑制醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，说明该药能抑制毛细血管扩张、通透性增加、渗出性水肿为主的炎症早期反应。并且其抗炎作用呈现一定的量效关系，以高剂量的作用最显著(P＜0.01)。粉防己碱［19］能抑制炎症因子IL－1β、TNF－α合成和分泌的作用，也能抑制Ox－LDL对NF－кB的激活，发挥双重抗 AS作用。邱才伟［20］等通过研究发现，三棱丸能显著延长小鼠的疼痛反应时间，明显减少小鼠的扭体次数，能明显减少大鼠角叉菜胶性炎症渗出液中PGE2含量，提示，三棱丸具有显著的镇痛和抗炎作用，其机制可能与抑制PGE2产生与释放有关。另有研究表明，郁金有降血脂、改善血液流变性及抗炎作用，黄连有明显的抗炎作用，且对缺血心肌有保护作用，减轻炎症反应在AS进程中的作用，维持斑块稳定性，减少心血管事件。

5 抗凝、抗血小板聚集

动脉粥样硬化患者血液中血小板活化因子(PAF)增多，使血小板聚集和粘附在内膜上，释放出血栓素A2(TXA2)、血小板源生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)、第 VIII因子、血小板第 4因子(PF4)、PAI－1等，促使内皮细胞损伤、LDL侵入、单核细胞聚集、平滑肌细胞增生和迁移、成纤维细胞增生、血管收缩、纤溶受抑制等，都有可能导致动脉粥样硬化的形成。目前对中药抗血小板聚集、抗凝方面的研究逐渐增多。中药组方黄连解毒汤［21］提取物能显著延长凝血酶时间，抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转变，能显著抑制ADP引起的家兔血小板聚集，从而具有抑制动脉血栓形成的作用。钩藤提取物钩藤碱［22］可抑制胶原诱导TXA2的生成，抑制血小板聚集剂(凝血酶、ADP等)所引起的血小板内CA－P的下降。调血类中药对于抑制血小板聚集也有明显的效果。实验研究发现，蒲黄［23］能抑制动静脉吻合血栓的形成，降低血栓湿重，同时降低大鼠电刺激动脉血栓栓塞率，明显延长APTT、PT、TT，且具有剂量依赖关系。被称之为“活血之圣药”血竭［24］具有明显的抗血栓作用，对于抑制动脉粥样硬化中附壁血栓的形成有重要作用。鸡血藤［25］能抑制血小板聚集，降低血栓湿重，抗血栓形成，从理论上验证了鸡血藤活血化瘀的传统功效。另有实验通过观察水蛭提取物［26］对小鼠凝血、出血时间和家兔离体血浆复钙时间的影响，发现水蛭提取物能延长小鼠凝血、出血时间和家兔离体血浆复钙时间，提示水蛭提取物能抑制内源性凝血系统，具有抗凝血作用，对游离氨基酸测定结果表明，水蛭提取物所含的游离氨基酸可能是其抗凝血作用的有效成分。

6 结语

总之，中药对抗动脉粥样硬化，主要是从调节脂质代谢、抑制平滑肌细胞增殖、抗氧化、保护血管内皮、抗炎、抗凝、抗血小板聚集等多方面、多靶点进行作用，并且众多研究显示已经取得了良好的效果，但是中药具体起效成分及作用机制在分子生物学上的研究还不够广泛和深入，希望关于这方面会有更多精确、可信度更高、更有力的实验研究，为临床提供更好的理论依据。

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