巨细胞病毒性肝炎患儿32例治疗失败原因分析

汤淑斌， 王霄伦， 林格芳， 焦爱萍， 王菊红

巨细胞病毒（cytomegaoviyns，CMV）感染在中国极广泛，据文献报道［1］，全国育龄妇女血清CMVIgG阳性率高达96%，是婴儿肝炎综合征常见病因之一。治疗不规范可以导致肝硬化，甚至可以致残。因此，其影响中国儿童健康水平和国民素质不可忽视的因素。为探讨该病的有效治疗方法，笔者对本院住院确诊为CMV肝炎患儿，采用更昔洛韦诱导、巩固规范治疗，但仍有32例患儿治疗效果不佳；现对其进行回顾性分析，总结具体失败原因，为临床优化CMV肝炎防治方案提供参考，提高该病的治愈率。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2007－01／2011－12宝鸡市妇幼保健院附属儿童医院儿科确诊为CMV感染患儿626例，其中男327例，女299例，男女比例为1.1∶1；无黄疸型186例，黄疸型就诊者440例，构成比例为1∶2.4；32例患儿治疗失败，占规范治疗患儿的5.1%（32／626）。32例中男18例，女14例，发病年龄1个月内患儿18例，～3个月10例，大于3个月4例。年龄中位数0.9个月，平均病程（24±9.3）d，无黄疸型12例，胆汁瘀滞型20例，无黄疸型病例年龄中位数1.1个月，平均病程（21±8.3）d，胆汁瘀滞型年龄中位数2.6个月，平均病程（31±5.3）d。

1.2 诊断标准 符合中华医学会儿科学分会制定的CMV感染诊疗方案确诊标准［2］。

1.3 纳入标准 （1）肝功能异常，胆红素分类中表现为直接胆红素及间接胆红素双相升高，直接胆红素与总胆红素比值＞0.20；（2）血浆 HCMV DNA载量＞103copies／mL；（3）血清 HCMV－IgM 和或IgG阳性。

1.4 排除标准 胆道系统畸形、代谢性肝病、药物中毒性肝炎和甲、乙、丙型病毒、弓形体等其他病原感染导致的肝炎。

1.5 治疗方法 所有患儿均按CMV肝炎国际通用治疗方案给予更昔洛韦，采取诱导和巩固期两期近4个月治疗。更昔洛韦诱导期用量按5～7.5mg／（kg·d），每次间隔12h，连用2周，巩固期按10mg／（kg·d），每周3次，连用3个月。部分无黄疸型诱导期给予复方甘草酸苷注射液1mL／kg＋5%葡萄糖适量静脉滴注，每日1次，同期治疗2周。有黄疸型部分患儿给予茵栀黄注射液1～2mL／kg＋5%葡萄糖适量静脉滴注，每日1次，治疗2周。巩固期在更昔洛韦基础上，增用茵栀黄颗粒中药辅助治疗。

1.6 观察指标 肝功能、血象、尿或血液中病毒抗原、血清HCMV－IgM和IgG、不良反应、临床表现等。

1.7 疗效判定标准 随访4个月，结合血HCMV－IgM抗体定性及血或尿样本中HCMV的荧光PCR抗原定量，并参考有关文献［3］及《中医病症诊断疗效标准》［4］判定。（1）治愈：HCMV－IgM 抗体检测转阴，血或尿样本中HCMV的含量检测值＜103copies／mL，黄疸及肝脾肿大消失，肝功能恢复正常；（2）好转：总胆红素下降50.0%以上，肝脏较前回缩，肝功能部分恢复，转氨酶下降；病毒抗体滴度、标本病毒DNA载荷值有所下降；（3）无效：病毒抗体滴度持续阳性，病毒载荷值居高不下，肝功能无变化或有所加重。

2 结果

2.1 感染相关因素 先天性疾病感染18例，围生期感染6例，后天获得性感染8例。先天性、围生期隐匿性感染占整个治疗失败病例的75.0%（24／32）。

2.2 病原相关因素 32例中20例患儿病毒血清学抗体 CMV－IgM 检测阳性，CMV－IgG、IgM 双项阳性者6例，血或尿病毒抗原荧光PCR检测阳性22例；骨髓病原抗体检测、免疫荧光PCR抗原检测阳性者26例，其中有7例外周血抗原检测阴性，但骨髓检测为阳性。18例患儿母亲尿或血CMV包涵体，病毒血清抗体、抗原检测阳性。

2.3 临床相关因素 大部分病例都出现消化道症状，发生肝硬化者24例；伴有呕吐、腹水、消化道出血18例；合并胆管梗阻，出现间歇白陶土大便12例；并发消化道外合并症者12例，占37.5%（12／32）。合并先天畸形8例，其中复杂性先天性心脏病2例，小头畸形1例，肛门闭锁、腹壁发育不良3例，多发畸形2例；大部分患儿最终死于肝硬化及其合并症，3例患儿尸解证实合并有间质性肺炎、闭锁性胆管炎。

2.4 治疗措施相关因素 接受中西医结合治疗的8例，接受国际通用方案治疗者21例，分别占25.0%和65.7%，后期放弃治疗4例；因病程长、依从性差出现反复、复发，最终导致治疗失败者18例（56.3%）。其中反复4次者12例，1次者2例，反复次数愈多，治疗失败率越高。19例患儿为无症状性感染，早期拒绝治疗，症状明显后接受治疗而效果不佳，6例患儿初期虽然采取了相应治疗，但治疗欠规范。

3 讨论

CMV具有潜伏活动的生物学特征，多为潜伏感染，在免疫缺损性宿主和先天性感染的婴儿中，可由潜伏病毒再激活，引起严重的CMV疾病，临床表现多样，先天感染，可使胎儿出现先天性畸形、幼儿智力低下以及出生后视听能力和智能发育落后等远期后遗症。特别是宫内、早期感染，容易产生漏诊。该病治疗周期长，易复发反复，合并症多为该病另一特点。因此，对CMV感染进行积极有效的治疗，是提高出生人口素质的重要手段。

目前治疗CMV肝炎，国际通用方案是采取更昔洛韦诱导和巩固两期抗病毒治疗［3］。国内外资料报道以及本研究资料表明，采用更昔洛韦治疗仍是该病的主要手段。它能抑制病毒复制，终止活动期病毒对肝脏损伤，起到很好的抗病毒、保肝作用。

为分析规范治疗失败的具体原因，为以后制定合理化治疗方案提供依据，本研究中32例患儿的治疗失败归纳起来有以下几点原因：（1）治疗不规范，方法单一，缺乏灵活性，是失败的主要原因。更昔洛韦能抑制活动期病毒的复制，但对抑制期病毒及病毒引起的胆汁排泄异常、降酶、保肝作用弱，远期对肝纤维化无明显治疗作用，也无免疫调节作用［5］。CMV肝炎的病理基础是早期病毒生物性损害作用，后期为继发免疫损伤和胆汁淤滞累积毒理作用。所以治疗措施应根据病程，临床分期分阶段实施。临床急性期检测显示，病毒感染活动期宜采取抗病毒治疗，疾病后期、病毒抑制期宜以保肝、对症为主。整个病程一味采取抗病毒治疗，不但起不到治疗作用，最终因为药物副反应、病程长、依从性差导致治疗失败成为不可避免。本因素占整个失败病例的56.3%（18／32）。（2）检测方式的选择是影响治疗效果的另一个值得关注因素。传统的病毒血清抗体CMV－IgM，IgG检测，对潜伏期感染、病毒抑制期、疾病窗口期，诊断价值有限，出现假阴性、假阳性结果高。特别是CMV－IgG，也不易与胎传抗体相鉴别，以此为诊疗手段，易造成漏诊或误诊，这也是造成先天性、无症状潜伏期感染患儿失去最佳治疗时期的一个主要原因。此因素占本研究的75.0%（24／32）。近年开发出的荧光探针定量基因检测技术，是在常规PCR技术上发展起来的一种新型HCMV DNA定量检测方法，该法以 HCMV DNA载量大于103copies／mL作为预测HCMV感染活动性的指标［6］。敏感性、特异性高，与临床符合率较一致，是国内外公认的诊断CMV感染的一个有效的指标。因此，把HCMV DNA动态监测值作为该病转归、判断临床疗效、调整临床用药的指标，可使该病诊疗更趋于科学、合理，可减少漏诊、误诊。缺点是技术要求高，不便在基层推广。实践证明，骨髓是CMV的庇护所，传统血清学检验方法，中心血阳性率、临床符合率明显高于外周血，本研究中骨髓病原检测阳性高出外周血21.9%（7／32），因此在基层不便开展荧光PCR检测的单位，骨髓病原学检查可作为优化方案的参考。（3）中医中药对CMV感染，有一定的效果。国内外文献报道［7，8］复方甘草酸苷、茵栀黄等对该病有一定的疗效，联合更昔洛韦治疗可以弥补更昔洛韦的不足。本研究资料也显示，经中西医结合治疗的患儿失败率，明显低于用国际通用方案治疗者。因此，采取中西医结合防治CMV肝炎，可以起到很好的临床疗效，同时可以减轻西药的副反应。（4）有效控制先天性宫内感染、早期无症状感染以及母亲潜在感染，是提高治愈率、减少复发的不容忽视因素，也是减少合并症、致残率的重要控制环节。本研究32例中37.5%（12／32）的患儿因先天性感染，出生后已合并有各系统先天畸形，失去最佳治疗时机；56.3%（18／32）母亲病原学检测阳性，影响患儿治疗效果；59.4%（19／32）患儿为无症状早期感染，因未早期治疗，症状明显后再接受导致治疗。另外，为阻断母婴水平及垂直传播，应做好预期保健。病毒血清抗体、抗原检测阳性者，孕期要早期规范治疗；生后母婴应同步治疗，并减少母子密切接触；为减少母乳传播可采取早期人工喂养。因此，对婴儿CMV肝炎，更昔洛韦仍是主要的治疗措施，免疫荧光PCR检测法是其主要检测方法；临床应根据病毒抗体、抗原动态检测结果调整方案，细化治疗；中药对该病有一定的优势，采取中药加更昔洛韦联合治疗不仅抗病毒作用强大，而且还有协同退黄、促进肝功能恢复、促进胆汁排泄、防止肝硬化等其他功效，中远期疗效确切，合并症发生率低，副反应小。临床治疗婴儿HCMV肝炎应优化方案和疗程，以期达到最好的治疗效果。

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