88例地高辛血药浓度监测分析

(江苏省海安县人民医院临床药学室，江苏 南通 226600)

地高辛(digoxin)属洋地黄强心药，临床上常用于治疗慢性充血性心力衰竭和快速心律失常。但因地高辛治疗指数低，安全范围窄，药物代谢动力学、药物效应动力学个体差异比较大，治疗量与中毒量十分接近;地高辛与很多药物存在相互作用，在药物联用过程中，易导致地高辛血药浓度过高，在临床使用中常会出现一些中毒反应。为此，笔者通过对我院88例患者地高辛血药浓度的监测和分析，以利合理使用地高辛，减少中毒反应的发生。

1 资料与方法

2011年4月至2012年4月，我院资料齐全的地高辛血药浓度检测患者88例，其中男55例，女33例;年龄47～91岁，平均75.81岁;冠状动脉粥样硬化性心脏病33例，肺原性心脏病29例，高血压性心脏病13例，风湿性心脏病9例，其他4例;按纽约心脏病协会(NYHA)分级心功能为Ⅱ－Ⅳ级。88例均给予地高辛及其他抗心衰药物治疗，其中地高辛口服维持量为0.125 mg/d。检测方法为在患者每日口服地高辛片剂0.125 mg，达到稳态血药浓度后(一般于服药1周后)，于清晨服药前采血2.00 mL，离心取血清测定血药浓度。检测所用仪器为贝克曼DXI800发光仪及配套的地高辛试剂盒。治疗充血性心力衰竭地高辛的有效血药浓度为 0.80 ～2.00 ng/mL[1]，当地高辛血药浓度大于 2.00 ng/mL时，中毒发生率将明显增加。

2 结果

88例患者中，首次检测地高辛血药浓度在0.80～2.00 ng/mL范围内的 51 例，占 57.95%;小于 0.80 ng/mL 的 15 例，占17.05%;大于 2.00 ng/mL 的 22 例，占 25.00% 。其中最低浓度为 0.31 ng/mL，最高浓度为 22.60 ng/mL。

88例患者中，存在合并用药88例，合并用药在5种以上者88例(100%)，合并用药在10种以上者77例(87.50%)。血药浓度低于0.80 ng/mL的15例患者中，合并应用硝酸甘油5例，合并应用胃动力药莫沙必利及多潘立酮3例，其余7例。血药浓度高于2.00 ng/mL的22例患者中，合并应用呋塞米及螺内酯22例，占100%，同时合并应用氢氯塞嗪、氨苯蝶啶、硝苯地平3种药物1例，合并应用胺碘酮1例，合并应用奥美拉唑6例，合并应用左氧沙星8例，合并应用双歧杆菌三联活菌胶囊1例，合并应用糖皮质激素5例，并存在一定的交叉合用。在22例血药浓度大于2.00 ng/mL的患者中，有9例出现心律失常、恶心、呕吐、视物模糊等中毒现象，其余无临床表现。

3 讨论

3.1 药物相互作用因素的影响

地高辛是发生药物相互作用最多的药物之一，因相互作用而出现不良反应的发生率高达27%[2]。此次调查中共涉及药品109种，其中有10多种药物与地高辛存在明确的相互作用。一些住院患者合并用药常多达十几种，致使地高辛的血药浓度过高，发生洋地黄中毒或地高辛的血药浓度降低，而出现洋地黄化不足，使所监测的地高辛血药浓度存在很大差异。呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶以及糖皮质激素应用，可提高心肌对地高辛的敏感性，联用时应注意纠正低血钾。在有低血钾或低镁血症的患者中，尽管血药浓度在2.00 ng/mL以下，但对心脏的毒性反应仍然会发生[3]。在合并应用上述药物时用量应减半，并进行血药浓度监测及血钾浓度监测;合并应用胺碘酮，可增加地高辛的药理作用，降低地高辛肾脏和非肾脏清除率，而使地高辛血药浓度升高;合并应用硝苯地平可改变地高辛的药物代谢动力学，使地高辛的血药浓度增加;合并应用硝酸甘油，可使地高辛的肾清除率增加，血药浓度下降;合并应用质子泵抑制剂雷贝拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑，能显著升高胃内pH值，使地高辛的生物利用度增高;使用胃动力药莫沙必利、多潘立酮等，能加快胃及小肠的蠕动，减少地高辛小肠上端的吸收，增加了地高辛的代谢和排泄，导致血药浓度降低;合并应用双歧杆菌三联活菌胶囊，使地高辛部分被肠内厌氧菌、双歧杆菌代谢成无活性的双氢地高辛及双氢地高辛苷元，而使地高辛血药浓度降低[4];合并应用左氧氟沙星，可使地高辛代谢和排泄均减少，从而导致地高辛中毒[5];合并应用多巴胺、多巴酚丁胺，对心肌呈协同增加作用，易引起心律失常;合并应用法能、碳酸钙、鲑鱼降钙素，任何原因的高钙血症都会使洋地黄毒性增加。合并应用其他洋地黄类如去乙酰毛花苷，在多次临时静脉注射时，致使洋地黄类药物用量过大，使地高辛血药浓度过高，引起毒性反应。本次调查中1例患者首次测得地高辛的血药浓度高达22.00 ng/mL，其主要原因是在住院20 d期间，共有9 d临时静脉注射去乙酰毛花苷0.20 mg/d，加之合并应用注射用奥美拉唑、加替沙星注射液、氢化泼尼松、硝苯地平、呋噻米、螺内酯等其他药物，导致出现严重的地高辛中毒反应。

3.2 年龄、生理病理因素的影响

即使同样的给药途经、给药剂量，并同时进行给药，但会因体内过程存在个体差异，致所测血药浓度存在较大差异。老年人的肝、肾功能减退，细胞Na+－K+－ATP酶活性降低，加之心脏功能不全，处于疾病状态，对地高辛的敏感性增强，治疗窗比较窄，即使地高辛剂量维持在0.125 mg/d，所测得地高辛的血药浓度仍有显著差异，不良反应率也较高。本次调查患者的平均年龄为75.81岁，老年患者宜1日多次给药，使地高辛血药浓度的谷浓度升高，而峰浓度降低，减少地高辛血药浓度的波动，增加安全性和有效性[6]。

3.3 免疫活性物质的影响

近年来的研究发现，人体血清中的地高辛样免疫活性物质可与免疫分析法中的地高辛抗体产生交叉反应。已知正常人血清中含有少量的免疫活性物质，但其浓度通常低于免疫测定方法的检测限。但在某些病理情况下，血清中的免疫活性物质浓度将显著提高，若此时测定地高辛的血药浓度，往往会偏高[3]。

地高辛的疗效和毒性与地高辛的血药浓度密切相关，地高辛的血药浓度受多种因素影响，临床上应对服用地高辛的患者定期监测血药浓度。依据血药浓度监测，结合临床表现、合并用药情况以及患者生理病理状况，合理调整药品剂量，为患者提供合理化的个体给药方案，提高临床合理用药水平。

[1]王怀良，陈凤荣.临床药理学[M].北京:人民卫生出版社，2007:37.

[2]赵文丽，张世俊.地高辛与常用药物的相互作用及用药策略[M].中国医院用药评价与分析，2012，12(5):447－450.

[3]迟丹怡，王大猷.口服地高辛药学监护的几点认识[J].中南药学，2003，1(2):115－116.

[4]李 倩，潘桂湘.地高辛药动学相互作用的研究概述[J].辽宁中医杂志，2011，38(4):704－705.

[5]李 罄，吴笑春，辛华雯，等.药物相互作用致地高辛严重中毒1例[J].药物流行病学杂志，2001，11(4):218－219.

[6]丘海轶，张育娟，刘 斌.地高辛的血药浓度监测及分析[J].中国医药导报，2007，4(21):130－131.