自微乳及其在中药制剂中的应用

2012-01-23王春洪

中国药业 2012年6期

李蔚，王春洪

(中国人民解放军第一零五医院，安徽合肥 230033)

自微乳化释药系统(self－microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂组成，外观均一透明，在环境温度及温和搅拌条件下，遇水自微乳化成水包油(O/W)型、粒径小于100 nm的乳剂，是一种新型药物载体[1]。SMEDDS制剂可提高难溶性和脂溶性药物的溶解度，促进药物的吸收速率和程度，提高药物的生物利用度，同时可以避免水不稳定性药物的水解和药物对胃肠的不良刺激。中药作为国之瑰宝，在防病治病方面具有独特的优势。随着组合化学和高内涵筛选技术的进步，将会发现越来越多的新药。然而诸多中药或化合物因其强疏水性和较低的口服生物利用度，使其临床应用受限[2]。以自微乳化释药系统作为此类药物的载体，将会使其具有巨大的市场潜能。现从SMEDDS的特点、处方工艺、形成机制、制备及其在现代中药制剂中的应用等方面进行综述。

1 特点

SMEDDS包含油相、乳化剂、助乳化剂，其最重要的特征就是，将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在体温条件下(通常37℃)，可通过胃肠蠕动自发形成O/W型微乳。另一显著特点是，适宜用作亲脂性、溶解度低、难吸收、易水解药物的载体，以促进药物吸收，提高口服生物利用度。由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加入抗氧剂，因而SMEDDS也可作为需避光或易氧化药物的载体。目前研制的SMEDDS多将自微乳浓缩液灌封于软胶囊或可充液硬胶囊中，剂量小而准确，服用方便[3]。由于是在体液环境中形成乳液，因此SMEDDS在一定程度上克服了普通微乳体外稀释引起的粒径变化等问题。

SMEDDS制剂口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴，增加了药物表面积和溶解度，在胃肠道均匀、快速分布，表面活性剂可降低表面张力，克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。药物容易通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，提高了溶出度和渗透率，可降低药时曲线的峰/谷比和不良反应[4]。SMEDDS也可经淋巴管吸收而克服首过效应，一定程度上可避免药物在胃肠道内被酶水解，有助于提高生物利用度。

2 处方工艺

SMEDDS的基本处方组成包括药物、油相、乳化剂、助乳化剂，制备的关键是寻找合适的油相、乳化剂和助乳化剂及其比例。选定油相、乳化剂和助乳化剂后，固定乳化剂和助乳化剂质量比(K m值)作伪三元相图，确定微乳区域和最佳比例。

药物：SMEDDS是脂溶性、吸收差的药物，特别是具疏水性的蛋白质、肽类等生物大分子的满意载体。SMEDDS对药物的增溶来自表面活性剂和油相的共同作用，加入乙二醇、异丙醇、乙醇等溶剂也可以提高药物在SMEDDS中的溶解度。研究表明，药物在某种程度上会影响自乳化过程，包括提高、降低或保持自微乳化性能，而且对每一个SMEDDS的影响都可能不同，但这些可通过改变油/乳化剂的比例对处方进行优化[5]。一般来说，疏水性较强的药物对SMEDDS的影响较小。处方越复杂，得到的乳剂粒径可能会越小，但自乳化也就越容易受到药物影响。因此，确定处方前须进行溶解度试验和相图考察。

油相：油是SMEDDS处方中最重要的辅料之一。油相在SMEDDS中的质量分数一般为35%～70%，要求其安全、稳定，能以较少的用量溶解处方量的药物。为了增加药物溶解度，增大微乳形成区域，多选用分子结构中碳链为中短链的油相[6]。常用的油相有蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油等，以及脂肪酸酯类的油酸正丁酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯，中、长链脂肪酸三酰甘油，如辛酸/癸酸三酰甘油。在一定范围内，油相分子体积越小，对药物的溶解力越强，油相分子体积过大则较难形成微乳。有人[7－8]考察了不同油相对药物的增溶作用，发现药物在SMEDDS中溶解度与其在单纯油相中的溶解度并不完全相关，所使用的油相应与界面膜上乳化剂分子之间保持渗透和联系，并容易与乳化剂形成界面膜。相对分子质量小的油，能和助乳化剂一样，插入乳化剂的界面单分子层，引起所谓的稀释效应。

乳化剂：SMEDDS采用的乳化剂多为亲水亲油平衡值(HLB)较高(一般为9～20)的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂的毒性低，在溶液中比较稳定，不受强电解质、无机盐类和酸、碱的影响，与其他类型表面活性剂的相容性好，溶血作用小，能与大多数药物配伍。常用的非离子型表面溶性剂有吐温、聚乙二醇甘油酯类，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等。表面活性剂的亲水亲油平衡值高，微乳存在的区域大，药物溶出较快，一般占体系的10%～30%。但大量的乳化剂可能会刺激胃肠道，故应充分考虑乳化剂的安全性[9]。亲水亲油平衡值为11～15的表面活性剂和中等链长(C8～C10)的脂肪酸三酰甘油溶出好，利于药物吸收；而亲水亲油平衡值值过高或浓度过高，药物可能被包裹在形成的胶囊中，释药减慢，并且可能会刺激胃肠道而产生潜在的不良反应。有研究者曾尝试用共溶剂以减少乳化剂的用量，虽然能降低表面张力、稳定乳化体系，但由于体系中小分子醇的挥发，致使其相行为发生改变，以至于出现相分离和药物沉淀等现象[10]。

助乳化剂：SMEDDS采用的助乳化剂多为中、短链的一元或二元醇，如乙醇、丙二醇等。SMEDDS中助乳化剂可促进药物溶解、调节亲水亲油平衡值，并与乳化剂共同形成复合界面膜，降低界面张力和电荷斥力，增加界面柔顺性，促进微乳形成并增加其稳定性。有人认为，助乳化剂链的长短对助乳化效果有一定的影响，直链的优于支链的，长链的优于短链的，当助乳化剂链长达到表面活性剂碳链的链长时，效果最佳[11]。一般来说，SMEDDS常最终制成软胶囊或硬胶囊，如果含有乙醇及其他挥发性成分，这些物质可能会穿透囊壳，降低药物的溶解度，导致亲脂性药物沉淀，但若选用无醇处方则可能会使亲脂性药物的溶解量减少，因此在选用助乳化剂时需作综合考虑。

3 形成机制

SMEDDS的形成机制理论主要包括表面张力学说、界面膜－液晶体学说、热力学理论、增溶作用理论等，但自微乳化机制尚未完全明了[12]。其中，较成熟的理论是表面张力学说。在SMEDDS中，随着表面活性剂浓度的增加，油、水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，从而使油、水界面自发分散成微细液滴，以增加总表面积，达到热力学平衡。增溶作用理论则认为，增溶作用是微乳自发形成的另一主要原因。该理论从胶束溶胀角度阐释了自微乳的形成，微乳是介于普通乳和胶束溶液之间的一种稳定胶团分散体。

4 质量评价

SMEDDS的处方形式多样，然而处方的多样性对SMEDDS的性质也会产生较大的影响，因此需要对SMEDDS进行必要的质量评价。其体外评价指标主要包括伪三元相图、粒径、Zeta电位、浊度、自微乳效率、自微乳速度和体外释放等，这些指标与SMEDDS的制备、稳定性、药物释放特性等密切相关；相应的体内行为可采用合适的动物模型，对其体内药代动力学参数进行评价。

伪三元相图：通过伪三元相图可确定微乳存在区域的大小[13]，反映SMEDDS制剂稀释的潜能。随着水的加入，用肉眼判断乳剂的形成，并用甲基蓝染色法判断所形成微乳的类型，同时可用透视电镜直接观察或用激光粒度测定仪测定粒径的大小和粒径分布。

乳剂粒径：经水稀释后所得乳剂的粒径较小(小于5μm)，其平均粒径用Coulter－Nanosizer进行测定[14]。它可迅速准确地测定粒子大小，但对粒径超出范围的粒子不能测定。

自微乳化速度：自微乳化速度的测定可采用中国药典溶出度测定第三法(小杯法)。分别加入蒸馏水100mL，37℃恒温，转速为50 r/min，精密加入自微乳样品1mL，待样品接触介质液面时计时，在不同时间点取样3mL，冷却后在600 nm波长处测定吸光度值。

药物释放速度：可由SMEDDS制剂在水性介质(pH为1.2或7.4)中的体外溶出试验测定，所选择的处方应具有最高的溶出速率。通常体外释药的动力学实验可采用透析袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、低压超滤法等方法。

5 在中药制剂中的应用

SMEDDS技术在脂溶性和生物利用度较低的药物应用中表现出了极大的优势，在一些西药的自微乳制剂中也充分体现了优势[15－16]。针对具有较好药理学作用但有效成分/组分本身的溶解性和口服生物利用度较低的中药，中医药研究者进行了大量的研究[17]。中药单体物质和中药有效组分SMEDDS的研究报道目前越来越多，现归纳如下。

水飞蓟宾和水飞蓟素：水飞蓟素是水飞蓟的有效成分，主要包括水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等。其中水飞蓟宾是最主要的活性成分，具有确切的肝损伤修复效果，但其几乎不溶于水，脂溶性也较差，口服生物利用度很低。为了提高水飞蓟素的溶解度和溶出度，有学者研制了SMEDDS，以正交设计、溶解度、乳化速率和乳化程度为综合评价指标，优选出的最佳处方组合为吐温85、橄榄油和甘油[18]。肖衍宇等[19]则通过测定水飞蓟素溶解度和绘制伪三相图，以成乳后的粒径、自乳化时间和色泽为指标，制备了含有5%水飞蓟素、油相为中碳链脂肪酸甘油(MCT)、乳化剂为Cremophor RH40、助乳化剂为1，2－丙二醇的水飞蓟素SMEDDS。结果表明，该系统可在3min内完全自乳化，平均粒径为68.6 nm，在0.1mol/mL盐酸溶液中10～15min完全溶出。由此推测，该制剂在体内可快速溶出，但结果还需要进一步研究。

川陈皮素：川陈皮素具有抗炎、抗肿瘤活性，但其脂溶性和水溶性均很差，口服绝对生物利用度低。姚静等[20]以 CremophorEL35为乳化剂、聚乙二醇400(PEG－400)为助乳化剂、中链脂肪酸甘油三酯为油相制备川陈皮素SMEDDS，采用大鼠在体肠灌流方法考察乳化后川陈皮素微乳在大鼠小肠各肠段的吸收情况，并对其最佳吸收部位等进行初步探讨。结果显示，制得的川陈皮素自微乳乳化后的平均粒径为(17.9±1.5)nm，Zeta电位为－4.9 mV，稳定性好。大鼠在体肠吸收实验结果表明，川陈皮素微乳在空肠的吸收速率最快，吸收速率常数Ka为(0.529 8±0.050 7)/h，川陈皮素微乳组在该肠段的吸收显著高于胶束组(P＜0.05)。

槲皮素：槲皮素具有抗病毒、抗氧化、抑制多种肿瘤细胞增殖、逆转肿瘤细胞等药理作用，然而其水溶性不好，导致生物利用度低。胡英等[21]通过槲皮素的处方前研究，最终确定了槲皮素SMEDDS的基本处方为油酸乙酯－Cremophor EL－正丁醇(10∶54∶36)；槲皮素自乳化制剂稀释50倍后在透射电镜下呈圆球型，分布均匀，粒径为(16.3±4.6)nm，Zeta电位为(2.1±0.8)mV；药物的溶解度比水中溶解度增大2 229倍，且该制剂较采用包合技术制成的槲皮素－羟丙基－β包合物效果好(包合物溶解度提高869倍)；加速试验表明，槲皮素自乳化制剂的各质量指标稳定。槲皮素制成SMEDDS后，不仅可以提高槲皮素的溶解度，而且制剂在体内自发形成O/W型微乳液后，能增加细胞膜的流动性、促进药物淋巴吸收，认为该制剂有望提高槲皮素的口服生物利用度。李剑惠等[22]采用高效液相色谱法，以甲醇－磷酸盐缓冲液(60∶40)为流动相，检测波长373 nm，测定槲皮素自微乳制剂的含量，为该制剂的质量控制提供了依据。

青蒿素：又名黄蒿素，是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，是继氯喹、乙胺嘧啶、伯喹和磺胺后又一个很好的抗疟特效药。但青蒿素是脂溶性药物，生物利用度低。为了提高药物的溶解度和溶出度，学者们采用了各种增溶方法，包括使用表面活性剂、水溶性载体、聚合物和固体分散物等。殷玉娟等[23]用吐温85、油酸乙酯、乙醇等制备了青蒿素SMEDDS，通过绘制相图并结合溶出度试验，以形成乳剂的乳化程度和乳化时间为指标，应用正交试验设计筛选最佳处方，用高效液相色谱法测定青蒿素的血药浓度，以青蒿素原料药作对照比较家兔体内的药代动力学参数。结果表明青蒿素自乳化系统口服后能很大程度地提高药物生物利用度。

葛根素和葛根黄酮：葛根素是中药葛根治疗心脑血管类疾病的有效成分，但其在水中溶解度较低，口服生物利用度也较低。于爱华等[24]用吐温80、甘油、油酸乙酯、微粉硅胶、甘露等制备了葛根素固体SMEDDS。所制得的葛根素自微乳化制剂分散后的平均粒径为30 nm，按照中国药典(2000年版附录)溶出度第二法测定，体外溶出试验显示5 min累积溶出率为85.7%，60 min达96.97%，说明葛根素固体SMEDDS短时间内溶出迅速、完全，有利于药物体内吸收。崔升淼等[25]通过测定自微乳化所需的时间来评价自微乳乳化速度，测定自微乳乳化后药液的粒径来评价乳化效率，并研制了葛根黄酮自微乳化给药系统，采用高效液相色谱法测定大鼠血清药物浓度，考察葛根黄酮自微乳化制剂体外溶出行为及体内药代动力学并与市售片剂比较。结果表明，所制备的体系在2min内已基本乳化完全，乳化后的粒径在50 nm以下，在水中10min时溶出度可达90%以上，而市售片剂(愈风宁心片) 120min时溶出度不足50%。大鼠体内药代动力学研究结果表明，与市售片剂相比，自微乳化制剂达峰时间提前，药时曲线下面积(AUC)提高了82%，提示自微乳化制剂显著提高了葛根黄酮的体外溶出和体内吸收。全东琴等[26]测定了葛根素在不同油相和表面活性剂中的溶解度，以油酸为油相、吐温80为表面活性剂、1，2－丙二醇为助表面活性剂配制一系列混合物，通过绘制三元相图得到自乳化区，考察不同自乳化处方的自乳化性质，结果获得的较优处方为油酸(17.5%)、吐温80(34.5%)、1，2－丙二醇(34.5%)。SMEDDS提供了水不溶性药物口服给药的新途径。

6 结语

中医药是中华民族五千年文化传承的智慧结晶，我国不仅蕴藏着丰富的中药资源，而且还具有广泛的临床经验和系统的中医药理论体系。中药正从丸、散、膏、丹等传统剂型向现代剂型转变，中药SMEDDS也越来越多地被人们关注、研究。

SMEDDS技术在中药制剂中的研究与应用虽已取得了一定的进展，但很多研究还未充分考虑中药自身的复杂性以及这种复杂性可能对SMEDDS产生的特殊影响[27]。自微乳药物传递系统在国内的研究还刚刚起步，而国外在这方面已经开展了不少工作[28－29]。目前中药单体和化学结构性质相近的同类化合物SMEDDS的研究比较成功，而中药复杂组分SMEDDS的研究则相对缓慢[30]。这主要是由于中药有效组分较复杂，其中所含药物的理化性质差别较大，会对SMEDDS的处方产生较大影响，给处方筛选和制剂的质量控制以及稳定性等研究带来很大困难。但按照中医药理论，制备中药复杂组分SMEDDS更符合中医用药的习惯，也更有利于提高中医临床用药效果。李红磊等[31]对单味药中化学性质不同的多组分微乳进行了研究。这些探索必将给中药复杂组分SMEDDS的研究以有益启示。因此对于中药SMEDDS的研究，虽然存在着巨大挑战，但同时也具有很好的前景。研究中药有效组分，特别是研究脂溶性和生物利用度低的中药有效组分SMEDDS技术具有重要意义。

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