脂蛋白相关性磷脂酶A2与冠心病的研究现状

吴曼，李海涛，刘铁楠

脂蛋白相关性磷脂酶A2(1ipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近年来被广泛关注的与动脉粥样硬化和缺血性心脑血管病密切相关的磷脂酶家族分子，本文对Lp-PLA2的生物学特征及其与动脉粥样硬化形成与发展的相关研究进展做一综述。

1 Lp-PLA2生物学特征

LP-PLA2又称为血小板激活因子乙酰水解酶(PAFAH)，是由441个氨基酸残基组成的一种丝氨酸脂酶，属于磷脂酶家族，分子量50kDa［1］。人血清LP-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌［2］，并受炎性介质的调节，如γ干扰素和脂多糖抑制其分泌，而血小板活化因子(PAF)促进其分泌［3］。LP-PLA2依据其存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用等分为四类［4］:①分泌型;②胞浆型;③非钙离子依赖型;④其他类型。在血浆中，约80%的LP-PLA2与低密度脂蛋白(LDL)尤其是小而密的LDL结合，其中带负电荷的未被氧化修饰的LDL颗粒中LP-PLA2含量和活性更高(高胆固醇血症会改变二者的结合率)［5］。其余20%与高密度脂蛋白(HDL)或极低密度脂蛋白(VLDL)结合。联合应用原位杂交和免疫组化技术研究发现，兔和人动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞可表达更高水平的LP-PLA2mRNA和蛋白［6］。

2 Lp-PLA2促进动脉粥样硬化斑块的形成与发展

炎症在动脉粥样硬化斑块形成及斑块的稳定性中起着重要作用［7］。Lp-PLA2作为近年来发现的与动脉粥样硬化密切相关的炎症因子，它不仅具有促进动脉粥样硬化作用，同时循环中Lp-PLA2的水平还与动脉病变严重程度呈正相关［8］。

LDL氧化修饰是动脉粥样硬化早期病理生理改变的重要步骤。在LDL颗粒内部，Lp-PLA2水解氧化修饰的磷脂酰胆碱，产生溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)和氧化脂肪酸(OxFA)，这两种产物均作为炎性调质促进动脉粥样硬化的形成［9］。LysoPC是氧化LDL(oxLDL)中主要的活性脂质成分，作为一种强效的单核细胞趋化因子，LysoPC通过下列途径促进动脉粥样硬化［9-10］:①作用于血管内皮细胞:上调血管内皮细胞黏附分子-l(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)以及单核细胞趋化蛋白-l(MCP-1)的表达和释放;通过活化Ca2+依赖性PLA2促进花生四烯酸的释放，形成炎性调质;损伤内皮细胞的通透迁移功能，降低一氧化氮(NO)依赖的血管舒张功能;通过其细胞毒作用促进内皮细胞凋亡。Yang等［11］研究认为，LP-PLA2是人冠状动脉内皮细胞功能障碍的强效预测分子。②作用于血管平滑肌细胞:上调MCP-l的表达和释放，促进血管壁炎症反应;活化NADPH氧化酶，导致活性氧依赖性细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)磷酸化;增加生长因子基因表达，促进血管平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡。③作用于单核/巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞:上调白介素-1β(IL-1β)、Ca2+依赖性LP-PLA2的表达，增加花生四烯酸的释放;增加炎症细胞的趋化性;增加细胞的通透性和凋亡。因此LysoPC是通过诱导内皮细胞表达单核细胞黏附分子，从而启动动脉粥样硬化进程的;随着斑块的发展，LysoPC可进一步促进血管平滑肌细胞增殖，最终导致斑块不稳定，增加斑块破裂和血栓形成的风险。OxFA的促动脉粥样硬化作用主要是通过增加细胞的通透性和诱导细胞凋亡等细胞毒作用实现的［10］。

在人动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2的两个主要来源现已明确:一是循环中与LDL结合的Lp-PLA2经动脉内膜直接进入内膜下粥样硬化病灶中;二是动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞(如巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等)新合成。在冠状动脉粥样硬化病灶中，纤维帽较薄的斑块内巨噬细胞可表达高水平的Lp-PLA2，提示Lp-PLA2可能增加斑块的易损性和促进斑块破裂［12］。

研究发现，易损斑块中巨噬细胞表达的Lp-PLA2活性增加，而应用Lp-PLA2抑制剂后，oxLDL产生LysoPC和OxFA减少，导致单核细胞趋化性受到抑制，同时可抑制巨噬细胞的凋亡［9］。

3 Lp-PLA2与冠心病的诊断

炎症反应已成为公认的动脉粥样硬化的核心因素。近年来，越来越多的证据表明LP-PLA2与心血管事件的发生关系密切，为冠心病的诊疗提供了一个新的手段。

刘甲兴等［13］通过调查研究发现冠心病患者血清 Lp-PLA2活性显著增高，与TC、LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关，是冠心病的独立危险因素;血清Lp-PLA2活性随冠脉病变支数的增加而增加，但与冠状动脉斑块稳定程度无关［14］。何晨等［15］研究也同样证实血清Lp-PLA2浓度随冠脉病变支数增加而增加，而与斑块稳定性上可能并无关联。ARIC(Atheroscle-rosis Risk in Communities)研究以健康人群为对照组，发现冠心病患者Lp-PLA2和C反应蛋白(CRP)水平显著高于对照组，在调整传统危险因素之后，Lp-PLA2与冠心病的关系减弱，但对于LDL-C低于130 mg/dl的患者，Lp-PLA2和CRP都与冠心病呈显著独立相关;Lp-PLA2和CRP水平均高者，发生冠心病的风险最高;提示在LDL-C较低的患者中，Lp-PLA2和CRP水平的检测有助于识别发生冠心病的高危个体［16］。

4 Lp-PLA2与冠心病的治疗

Reddy等［17］研究发现在强化药物治疗基础上通过改善生活方式，再辅以运动疗法，Lp-PLA2的水平较起始水平显著下降并有统计学差异，而且其水平的下降与低密度脂蛋白水平的下降关系并不相关。PROVE IT-TIMI 22研究中，两组患者分别服用阿托伐他汀80 mg/d和普伐他汀40 mg/d，分别于基线状态和急性冠脉综合征30 d后测定Lp-PLA2活性水平;结果显示，阿托伐他汀组Lp-PLA2水平降低20%，而普伐他汀组升高3.6%;调整动脉粥样硬化危险因素、治疗、治疗后的低密度脂蛋白、CRP后发现，高Lp-PLA2活性水平患者发生心血管事件危险性明显增加，提示大剂量他汀类药物治疗不仅可以强化降脂，还可以通过降低LP-PLA2来降低再发心血管事件的危险性，Lp-PLA2水平降低程度与心血管事件危险性成独立相关［18］。

上述研究表明，LP-PLA2不仅可作为抗动脉粥样硬化治疗的疗效指标，还有望成为治疗的新靶点，从而开发出治疗动脉粥样硬化性疾病的新药。目前新开发的Lp-PLA2抑制剂已经开始临床研究。有研究［19］显示，LP-PLA2抑制剂可呈剂量依赖性抑制健康志愿者体内LP-PLA2的活性，甚至对于行颈动脉内膜切除术的患者，应用LP-PLA2抑制剂后血浆和斑块组织内的Lp-PLA2活性也呈剂量依赖性抑制，酶活性可降低达80%。Serruys等［20］研究发现:以Lp-PLA2抑制剂Darapladib和安慰剂治疗冠心病患者，Darapladib组Lp-PLA2活性被抑制59%;与安慰剂组相比，Darapladib可以防止坏死核的进展，从而消除了斑块易损的一个关键因素;采用血管内超声检查发现安慰剂组坏死中心较实验组体积扩大，粥样硬化斑块坏死中心的改变表明连续的Darapladib治疗有效;在坏死中心体积最大的部位，Darapladib同样使粥样硬化斑块坏死中心的扩大受到了抑制，而斑块坏死中心是决定斑块易破裂性的关键指标;该表明Darapladib一定程度上稳定斑块，减少心血管事件的发生。

综上所述，越来越多的研究已证实Lp-PLA2系心脑血管疾病的危险因子，有望成为心脑血管事件预测和心血管病治疗疗效观察的有用指标。Lp-PLA2的确切作用及机制将成为今后进一步深入研究的热点。Lp-PLA2特异性抑制剂的开发有望为动脉粥样硬化疾病的预防及治疗开辟一条新途径，也进一步证实了Lp-PLA2在动脉粥样硬化中的作用，抑制其活性能减少高危斑块的形成，从而降低心源性猝死、心肌梗死、急性冠脉综合征等心血管事件的发生率。

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