缺血后处理降低急性心肌梗死面积的临床应用

宫晓谦 ，李 靖 ，李宪伦

（1.北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2.中日友好医院 高干科；3.心内科，北京 100029）

心肌缺血后再灌注可导致致命的再灌注损伤，近十年来人们致力于如何减轻这种损伤的研究，开展试验比较多的一种方法是”缺血后处理”，并且在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）手术时把它运用到临床当中。目前普遍认为：后处理能够减少缺血后的心肌细胞凋亡和挛缩，减轻缺血后冠状动脉血管内皮功能障碍、微血管损伤、组织水肿以及器官功能障碍。

最近，人们对后处理机制的理解已经上升到了可以指导制定治疗策略的高度：缺血或者药物后处理通过抑制线粒体通透性转化孔 （mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的开放来减轻急性心肌梗死患者坏死心肌的面积并提高左心功能。目前，我们知道在多种动物模型试验中，包括人类，后处理能够减轻致死性心律失常，并且除了保护心肌，也能保护其他的组织器官，比如脑、肾、肝脏、肺脏、骨骼等，但要把它广泛应用在临床，还需制定出更合理的后处理策略，并需要进行大规模多中心的临床试验来评价其对预后的影响。

1 由再灌注损伤理论引出的心肌保护措施的历史

70年代Reimer等研究证实，梗死面积与缺血持续时间相关，并且提出了这样的观点：尽可能早的进行再灌注可以挽救心肌。后来人们进行了一系列关于早期再灌注的临床研究，引入了PCI治疗，为现代急性心肌梗死治疗奠定了基石。随着再灌注的应用，新的难题和困惑产生了：即PCI术后心外膜冠状动脉再通（TIMI血流3级）的情况下，心肌梗死范围仍有可能继续扩大，并且心室扩张和重构、心力衰竭以及恶性心律失常等严重并发症的发生率仍较高。1960年 Jennings等提出了再灌注损伤理论。1988年vinten等发展了再灌注损伤理论，并且提出再灌注不仅可以加速心肌细胞的坏死，还可以导致新的损伤。有关减轻再灌注损伤的研究中，已经被证实有效的手段包括：“缺血预处理”（短暂的重复缺血可以使心肌在后续的延长缺血中得到保护，从而限制心肌梗死的范围）、“缺血后处理”（在心肌长时间缺血后再灌注早期，进行反复缺血/再灌注处理）、“远程缺血调控”（其他器官或组织的短暂缺血再灌注可以通过在循环中释放生化信使或激活神经通路而对心脏产生保护作用）以及“药物调控”等[1]。近年来人们作了大量概念性的试验，而为了尽快地应用这项技术于临床，大规模、多中心、随机、安慰剂对照的临床试验是必要的，本文将重点总结在缺血后处理方面的临床试验研究情况。

2 缺血后处理的机制

2003年有人提出：后处理降低了冠状动脉血管内皮的活性，降低了前炎性细胞分裂素的产物和氧自由基的产物，减少了中性粒细胞附着于缺血再灌注的冠状动脉，从而减轻了再灌注损伤。但是因为试验证明后处理也能降低细胞培养模型中的细胞坏死，所以有人对以上观点提出质疑。现在普遍认可的机制是：促内分泌素活化信号转移瀑布通过某些通路，如再灌注损伤挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase，RISK）[2，3]、 存活活化因子增强（survivor activating factor enhancement，SAFE）通路等作用在细胞表面受体或者是其他分子靶器官，主要通过抑制MPTP[4]来完成心肌保护。人们对缺血后处理启动内生因子做了广泛的研究，包括：腺苷酸[5]、阿片、缓激肽、NO、活性氮、降钙素基因相关肽、环氧二十碳三酸、鞘氨醇激酶、蛋白激酶C和G、利钠肽、肾上腺髓质激素、促红素、脂肪细胞因子、胰岛素、肽生长因子、尿皮素等[6]；最近也证实有些药物可以参与到以上机制中，比如：七氟醚[7]、缬沙坦、尼可地尔、阿托伐他汀、依达拉奉等[8]。心肌保护也和缺血后处理导致的离子平衡[9]以及PH[10]的变化有关。

3 缺血后处理策略

经典后处理办法包括4个因素：闭合开始的时间、第1次再闭合之后的延迟时间、再闭合的次数和时限。

实验证实，再灌注损伤在冠脉开通后几分钟内即发生，所以后处理应该在冠脉开通后马上实施。比如Phillip和Yang等在兔活体上做的试验：再灌注开始30s内实施后处理得到了保护效果，而再灌注60s后以及10min后开始实施后处理均没有得到保护效果。1992年viten等进行的第1次后处理实验失败的原因可能是由于错过了后处理的时间窗：实验设计在缺血再灌注开始后5min才实施缺血后处理。

实验证明，太少的周期或者每个周期持续的时间过短不能减少梗死的面积。比如老鼠3~6次周期可以起到保护作用，而猪4~8次周期可以起到保护作用；在Chiari等设计实施的针对兔子的实验中，每周期缺血10s钟未能取得保护作用，而延长缺血时间到30s能够起到保护作用。Kin等设计实施的针对老鼠的实验中，再次闭合的时间由10s延长到60s，梗死减少的面积并没有变化。还有一些针对哺乳动物和人类的研究把每周期闭合缺血时间设定在60~180s，均得到了心肌保护的效果。

最近张国明等[11]作了进一步的探索，他把大鼠后处理组分为3组：第1组使用传统后处理程序，20/20s×4个周期；第 2 组采用反向的后处理方法，30/10s，25/15s，15/25s，10/30s； 第 3 组用渐进后处理方法，10/30s，15/25s，25/15s，30/10s。结论是渐进的后处理比传统后处理模式减轻再灌注损伤更为显著。

基于以上的试验结果，人们开始逐步把缺血后处理应用于临床。

4 缺血后处理在急性心肌梗死PCI手术中的临床应用

2005年，Staat首次将后处理引入急性心肌梗死的PCI治疗中：这个实验入选者是初发ST段抬高型心梗的，胸痛不超过6h并且需要进行血管成形术、支架植入术的患者。对照组患者在再灌注后没有附加的干预，而后处理的患者在支架植入后的1min内，进行了4个周期的球囊低压充气1min/放气1min的过程，球囊定位于支架的上游。再灌注的前3d肌酸激酶曲线下的面积（用以代替梗死面积）后处理组显著低于对照组36%。这个研究证实了对于急性心肌梗死患者，致死性再灌注损伤可以导致明显的心肌损害，而及时的缺血后处理介入治疗能减轻由此造成的心肌的损害。在2005年Thibaut进行的实验中，急性心肌梗死患者在PCI后处理6个月后，使用砣正电子发射成像估计梗死面积，后处理组相对于对照组梗死面积较少；并且在梗死后1年，心肌收缩功能有明显的改善。与上述实验类似，2009年Wang等对433个急性ST段抬高心肌梗死患做了一组回顾分析，结论是：再灌注时进行3次以上球囊膨胀的患者相对于进行1~2次球囊膨胀的患者，肌酸激酶释放的峰值较低，心室收缩期容积较小，射血分数较高。2010年lonborg等人进行的实验入选了118个急性心肌梗死患者，采用球囊闭合30s/开放30s共4个周期，3个月后使用MRI分析术后心肌挽救情况，结论是后处理组心肌梗死面积比对照组降低了19%。2011年刘同库等[12]做的1个队列，对照组34例，后处理组30例，使用了3个周期30s闭合-开放处理，对CK值、校正的TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）、室壁运动记分（wall motion score index，WMSI）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌呈色分级（myocardial blush grade，MBG）、再灌注心律失常等数据进行了分析，得出了后处理可以减少梗死面积，提高心脏射血分数，减少再灌注心律失常的结论。除了上述提到的，还有一些类似的实验不再赘述。

总之，人们进行的实验大多是概念性的，小规模的处理，通常实验设计选取症状出现6~12h内ST段抬高的急性心肌梗死患者，在复流1min内闭合球囊，闭合开通周期通常为3~4个，闭合开通时间在30s~90s不等。大部分实验通过观察ST段、CK值、核素显像、LVEF等数据得出“后处理可以降低急性心肌梗死面积”的结论。也有几个试验证实后处理可以缩短QT离散度，降低再灌注心律失常的发生[13]。虽然大多数试验得出后处理可以减轻急性心肌梗死再灌注损伤的结果，但也有人得出相反的结论：2012年Freixa等[14]进行的实验，以4个周期、每个周期60s的开放闭合作为后处理方案，对79个ST段抬高心肌梗死的患者随机分组研究，通过测量梗死后1周、6个月时心脏MRI以及LVEF得出：后处理组的心肌挽救面积和心肌挽救指数相对于对照组较低，心肌梗死面积和心脏射血分数与对照组无差异，后处理可能对心肌造成潜在的损伤。

5 缺血后处理的其他临床应用

各个学科之间的进步往往相互促进，缺血后处理减轻再灌注损伤理论近年被人们广泛应用于各个学科：比如心胸外科 手 术[15，16]、骨 骼 肌[17]、肺 脏[16]、脑[18]、肾脏[19]、肝脏[20]等各个器官甚至细胞[21]，最近有人把缺血后处理应用于干细胞移植的治疗过程[22]。Segal等[23]报道，在心肺复苏的初期应用缺血后处理（模式为在开始心肺复苏时使用3×18s的胸外按压/10s的中断按压）可能会起到保护心肌和脑的作用。并且发展出远程缺血后处理、延迟缺血后处理等模式。

综上所述，越来越多的证据表明，致死性再灌注损伤是可以通过缺血后处理来减轻，但是仍缺乏足够的证据来把缺血后处理应用于降低梗死面积的临床实践，有必要定义最佳后处理保护方案，并且需要有实际临床意义的大规模、多中心临床实践来推广这项技术。先前的试验中，大家对于如何较好的测量临床前期和临床的心肌保护情况，并没有达成共识，医生以及工程师们需要进行探索和总结，得出更好的测量心肌保护的方法和指标；同时也应该寻找最佳分子信号通路、定义信号通路的相互依存关系以及适合触发信号通路的药物。

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