中药经皮给药及透皮吸收研究进展

刘 斌，王 红，韩俊泉，曲鹏飞，郭 林，王天麟

中药经皮给药及透皮吸收研究进展

刘 斌1，王 红1，韩俊泉1，曲鹏飞1，郭 林2，王天麟2

中药透皮给药对很多疾病的治疗显示出很好的疗效。这些研究成果对中药透皮吸收制剂的开发和研制，有重要参考价值，本文是通过对中药经皮给药途径、机制及常用促透方法，为中药透皮吸收制剂的进一步开发应用提供了思路和方法。

中药；经皮给药系统；透皮吸收

经皮给药系统（transderm delivery system，TDS）系指皮肤贴敷方式用药，药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环产生药效[1]，亦称透皮给药方法。近年来，中草药因资源丰富，毒副作用小等优点，成为TDS研究的一个重要领域，现通过对近年来的相关研究进行分析,将中药经皮给药的研究综述如下。

1常用促透皮的方法

1.1 物理方法 促进中药透皮吸收的物理方法有：

1.1.1 离子导入法 通过改变皮肤的分子排列，使皮肤的渗透性发生变化，皮肤角质层随之形成孔道，由此增加肽类和蛋白质分子的透皮量。主要通过电斥、电渗作用和电流诱导，引起角质层结构紊乱等，使皮肤通透性增加。王双侠等[1]利用水平双室扩散池的方法，考察了离子导入法，证明离子导入法有明显的透皮作用。

1.1.2 超声法 利用压电晶体接交流电发生振动，促进药位的透皮吸收。该法最大特点，是在短时间内即可增加药物的透皮吸收。超声法对水溶性药物，尤其对蛋白质、肽类药物的促透效果特别明显。李小晶等[2]的结论是，治疗的超声波能促进大分子物质透过生物膜，而透过量的多少与超声的功力成正比。

1.1.3 电致孔法 利用瞬时高电压脉冲电场，使细胞膜等脂质双分子层形成瞬时而可逆的亲水性孔道，从而增加细胞膜的渗透性。电压越大，形成的孔道数量越多，药物透皮量越大。脉冲数和脉冲时间增加，则药物累积渗透量增大。电致孔不仅能促进离子型药物和中性分子的透皮吸收，还特别适于大分子药物的经皮给药。郝保华等[3]的研究说明电致孔技术能够使药物在皮肤中形成药物储库而维持血药浓度。因此电致孔技术与被动扩散比较能够提高透皮给药的生物利用度。

1.1.4 加热法 是对局部皮肤进行脉冲加热，从而在角质层中形成水性通道。加热法也是能有效促进药物透皮吸收的方法。

1.1.5 微针 微针包括实心或中空的微针做微针阵列，插入皮肤后可产生数百条微通道，这些通道穿越了角质层，可有效降低皮肤的屏障作用。虽然微针插入皮肤后诱导了微通道，但不会触及皮肤深部的神经，使用时不产生疼痛感。1998年，Prausnitz等首次将微针用于透皮给药领域。近年来，随着微纳制造技术的进步，微针的构建及其在透皮给药领域的研究发展迅速，已有相关产品进入临床研究阶段。Matriano等[4]研究了经由微针处理后的皮肤，发现了胰岛素和牛血清蛋白等分子大小的在100 nm左右的化合物也能透过皮肤。

1.1.6 超速微粉注射 超速微粉注射系统经皮给药技术，是利用N2的超高速流体通过对固体粒子进行加速，将微粉化的药物以无针、无痛形式高速透过角质层释放到表皮和真皮表面，经皮注入人体的方式[5]。

1.1.7 电极扫描系统 电极扫描系统(electrode scanning system，ESS)是药物在电场作用下流向皮肤，药物会在贴片与皮肤的界面保持过饱和状态，使药物有最大的输入。通过调节电场的大小和方向，可控制药物的输入。甚至还可将电场方向反转，使药物的流向反转，将药物从皮肤内导出，这对于临床诊断和临床血药浓度监控很有意义[6]。

1.1.8 激光 利用激光冲击靶物质形成的光机械波对皮肤造成的冲击，其产生的能量融蚀或者剥蚀角质层，可以促进大分子药物的透皮吸收。由于该方法可以精确地控制角质层的剥蚀，并且对角质层的融蚀是可以恢复的，因而也是一种较好的促进药物透皮吸收的方法。王小平等[7]的理论，超激光联合芬太尼透皮贴剂可明显提高老年带状疱疹合并糖尿病的显效率,既发挥了芬太尼透皮贴剂长效、强效快速镇痛、使用方便的长处,又发挥了超激光作用确切、不易复发及安全性高无损伤的优势,是一种短程、高效的好方法。

1.2 促进中药透皮吸收经络穴位理论应用 现代医学研究发现，经穴对药物具有敏感性、放大效应、储存性及整体调节性。根据经络学说的原理，经络是人体重要的组成部分，具有沟通表里上下、联系脏腑内外的作用，将中药贴敷在腧穴上，通过药物对腧穴的刺激和经络的传导，使中药发挥治疗相关脏腑疾病的作用。中药透皮治疗的选穴方法有其本身特点和规律性，正确地选择透皮治疗的腧穴，直接影响疗效。刘满君等[8]应用足三里贴膏，对于手术后病人的愈合恢复，能明显促进术后胃肠动力，加快术后胃肠功能恢复。

1.3 促进中药透皮吸收化学方法 目前促进药物透皮吸收的主要化学手段是透皮吸收促进剂，其作用机制可概括为，溶解皮肤脂质或使蛋白质变性，从而促进药物在角质层的扩散性，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物的透皮吸收率增加。透皮吸收促进剂的种类繁多，按其化学性质可分为两大类：合成促进剂和天然促进剂。另外，现在前体药物也有了一定的认识。

1.3.1 合成透皮吸收促进剂 常用的促进剂氮酮类化合物（如月桂氮酮）、有表面活性剂类（如Tween-80、十二烷基硫酸钠等）、二甲基亚砜及其类似物（如葵基甲基亚砜等），还有一些醇类。目前报道最多的是氮酮等，透皮效果好且用量少，毒性及皮肤刺激性低，在中药透皮制剂中应用较多，它是一种新型经皮吸收促进剂，对亲水亲油药物都有促进作用[9]。其性质稳定、无毒、无味、无刺激性，且促透效果好，也可作为其他促进剂筛选的经典参照。

1.3.2 天然促进剂 多为中药或其提取物，研究大多集中在辛温解表药、祛风胜湿药、开窍药和外用药，常用的中药包括：薄荷类、黄连、桉叶、肉桂、冰片、丁香类、川芎、细辛等都可以用作透皮吸收促进剂。很多研究[10-11]都说明，天然促进剂比氮酮的效果好。

1.3.3 前体药物 将药物转化成前体药物的形式，是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。前体药物法是指对药物进行化学修饰和化学结构改造，增加或改变官能团，合成前体药物，使其具有适当的水油分配系数等理化性能，增加药物通过皮肤的速率，促进药物透过角质层和皮肤。叶海等[12]以聚乙二醇单甲醚2000为原料,与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合，得到活泼酯,最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。

1.3.4 复合渗透促进剂 研究发现，部分渗透促进剂按一定比例组合成二元或多元复合渗透促进剂时，可取得采用单一促渗剂时无法达到的效果。复合渗透促进剂的研究是当前研究的热点，既有不同化学渗透促进剂之间，也有化学渗透促进剂与中药成分渗透促进剂的合用。马晓微等[13]探讨了由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及辅助促进剂组成的基质，对于阿昔洛韦的释放速率与透皮速率均大于商品阿昔洛韦软膏。王晖等[14]发现，2%薄荷、4%氮酮、5%丙二醇、60%乙醇组成的联合促进剂，对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。

1.4 纳米药物载体的透皮给药 纳米药物载体主要有脂质体、微乳/纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米球/纳米囊、聚合物胶束、树状大分子，以及无机纳米载体等。纳米药物载体在经皮给药领域的研究迅速增加，并已经成为了热点。

1.4.1 脂质体 脂质体是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微形球状体，它具有亲水性和疏水性的两重特性，因而能较好地包裹亲水性物质和亲脂性物质。近年随着研究的深入,国内外学者在普通脂质体的基础上开发出酸碱度PH值敏感脂质体、隐形脂质体、热敏脂质体、前体脂质体、光敏脂质体等新型脂质体[15]，这些新型脂质体可以增强携带药物的靶向性,提高药物的稳定性,为中药现代化带来契机。

1.4.2 微乳 微乳作为一种新型的给药系统具有稳定性好、溶解能力强、制备简单、易工业化、可用滤过法灭菌等优点。微乳作为TDS制剂的载体时，能增加亲脂性药物的溶解度，对亲水性药物也具有较强的促渗作用等特点。Paolino等[16]发现，卵磷脂作为表面活性剂时，酮洛芬微乳也具有较高的透皮速率，卵磷脂的促渗作用和微乳较小的粒径是其透皮速率增加的主要原因。

1.4.3 固体脂质体纳米粒 固体脂质体纳米粒是以固态的天然或合成的类脂为载体的脂质纳米粒，在类脂纳米粒中引入液态的脂质材料后，可形成纳米结构脂质载体。固体脂质体纳米粒和纳米结构脂质载体在药物缓控释、靶向、透皮、黏膜给药等领域，具广泛的应用，固体脂质体纳米粒作为药物载体，可提高药物释放速率，促进药物经皮吸收并具有靶向性，因此在皮肤给药治疗上具有很大的应用前景。Maia等[17]的研究结果说明，固体脂质体纳米粒的上层皮肤的靶向作用，与皮质激素通常的霜剂相比，负载皮质激素的固体脂质体纳米粒能够使皮质激素的皮肤渗透量增加30%，在表皮位置的药物浓度提高3倍。

2 小结

中药透皮作为祖国医学宝库的瑰葩，有悠久的历史，但目前对中药透皮规律的研究还刚刚起步，我们认为主要应从两方面着手。

2.1 深入研究透皮促进方法 中药成分中含有大量糖类和蛋白质等大分子物质，一般不具备足够的皮肤渗透性，因此必须使用合适的透皮吸收促进剂或透皮吸收促进方法，来提高药物的皮肤渗透性。发掘适宜于中药的新的透皮吸收促进剂和透皮吸收促进方法，以及将透皮吸收促进剂和促透方法合理地联合应用，是研制中药透皮吸收制剂亟待解决的问题。

2.2 制订严格统一的透皮给药评价标准 目前国内透皮给药研究中，尚存在很多不科学性。必须尽快制订统一的质量评价标准，如合理选择动物皮肤模型，统一的扩散装置，有统计学意义的实验样本数以及科学的体内评价标准等。

现在许多传统外用中药都是复方制剂，而且效果较好，研究者多研究各种透皮作用对中药的促渗作用，但是对于中药之间的相互促渗作用报道很少。如果能将中药制剂，如外科常用外用药从辨证论治原则、中药的性味归经、中药外治的经络传导方面进行研究，将为中药外用药这一新领域开拓广阔的空间[18]。

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（收稿：2012-02-06 修回：2012-10-28）

（责任编辑 田在善）

R285.6

A

1007-6948(2012)06-0641-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2012.06.046

国家自然基金课题（81072818）

1天津中医药大学第二附属医院外1科（天津 300150）

2天津中医药大学

王 红，E-mail：ctwanghong@sina.com