香料皮炎

周书会，亓玉青，王惠平

（1.天津市海河医院，天津 300350；2.天津医科大学总医院，天津 300052）

香料广泛存在于日常生活用品中，包括美容化妆品、清洁剂、调味品、药物及多种生活用品中，甚至某些婴儿用品、玩具及口腔用品都含有香料，有时无法避免与其接触。香料引起的皮炎是很常见的，其临床表现也多种多样，其诊断要依靠病史、临床表现和斑贴试验。香料的使用必须安全，国际香料协会曾多次进行质量风险评估，以确保其安全性。近年来对日用香料的安全问题在全世界范围内引起广泛重视。

1 概念

香料皮炎是指皮肤或黏膜单次或多次接触香料后，在接触部位甚至以外的部位发生的炎症性反应。

2 香料皮炎的临床表现

香料在日常用品中应用非常广泛。香料物质按其来源可以分为天然香料和合成香料。消费品科学委员会清单中包含2 750种香料[1]。实际上日常生活中的芳香物质会更多。随着香料混合物的增加，不良反应也越来越多。香料主要经皮肤、吸入和食物摄取。香料引起的皮炎可发生于颜面部、手部、腋部等，严重者也会泛发全身，皮损主要表现为红斑、肿胀、丘疹、水疱甚至大疱。香料皮炎包括香料刺激性接触性皮炎、香料变应性接触性皮炎、色素异常性香料皮炎及累及全身系统的皮炎，其中最常见的是变应性接触性皮炎。

2.1 香料刺激性接触性皮炎 香料刺激性接触性皮炎是指正常皮肤接触香料的刺激后引起的组织细胞损伤，其不产生特异性抗体，只要接触物的刺激强度超过皮肤的耐受阈值，任何人都可发病。护肤品中的香料经常会引起刺激性接触性皮炎。

2.2 香料变应性接触性皮炎又可以分为变应性接触性皮炎、系统性接触性皮炎和光敏感性皮炎。

2.2.1 变应性接触性皮炎 变应性接触性皮炎是指皮肤暴露于香料致敏原所引起的一种变态反应，其临床表现多种多样，最常见的是湿疹样皮炎，致敏机体再次接触抗原后需数小时，1～2 d或更长时间才出现局部皮肤发痒，红斑、丘疹，经常会有水疱出现。大部分接触性皮炎属于IV型变态反应，通过T淋巴细胞来介导。接触性致敏原通常是小分子的可溶解的半抗原，他们通过与表皮细胞中的载体膜蛋白相结合，形成抗原复合物后才能使机体致敏[2-3]。

香料接触过敏很常见，国外估计总患病率在1.5%（丹麦1.1%，挪威1.8%），占接触性皮炎患者的6.5%～10.4%[4]。手、颜面部和腋部是香料接触性皮炎最常见的好发部位。颜面部接触性皮炎主要由化妆品致敏引起；而引起手部接触性皮炎的芳香物质更广泛；腋部皮炎常见且多发于对香水有接触性变态反应的人群，研究表明腋臭剂中异丁子香酚是引发接触性变态反应主要物质[5]。

2.2.2 系统性接触性皮炎 系统性接触性皮炎是指已具有接触致敏的个体，当半抗原通过口服、透皮、静脉注射或吸入进入机体到达皮肤而发生的一种炎症性皮肤病。其临床症状表现可在既往接触区域的皮肤出现皮炎复发和既往斑贴试验阳性部位皮炎复发；在既往未受影响的皮肤区域出现汗疱疹、泛发性斑丘疹及水疱、屈侧皮炎、狒狒综合征、血管炎样皮疹。常见的引起系统性接触性皮炎的物质有药物、镍、桂皮油、秘鲁香膏、菊科植物等，其中不少与香料有关。

2.2.3 光敏感性皮炎 光毒性和光变态反应性皮炎发生在当接触致敏原和刺激物受到光照时。一般将非免疫性机制引起的光敏感称光毒性反应,由免疫性机制引起的反应称光变态反应。临床表现为在接触光感部位和日光照射的局部皮肤出现皮损，光毒性反应日晒后迅速发病，皮疹边界清楚，以红斑、水肿为主，消退也较快，常伴烧灼及刺痛感；光变态反应性皮炎发病较迟，皮损可延及其他非暴露部位，以丘疹、渗出等湿疹化表现为主，消退也慢，自我感觉以瘙痒为主。光毒性反应是一种直接的组织损伤,初次接触时即可发病。较典型的为香水皮炎，目前已经比较少见。光变态反应的作用机制为罗子亚型迟发性变态反应，随着公众对日光的致癌性和引起皮肤老化认识增多，防晒霜的使用越来越多，对防晒霜过敏也越来越多,并成为外源性光敏感的主要原因。其他化妆品如除皱霜、保湿霜、眼霜、唇膏里面也多加入了防晒成分。香料的光变应性皮炎多为长波紫外线引发的T细胞介导的迟发型变态反应。紫外光谱显示，己基肉桂醛的第一个吸收峰在245～278nm的范围内，第二个吸收峰在290～320nm[6]。

2.3 色素异常性香料皮炎 接触香料后，在接触部位或临近部位发生的色素异常改变，或在化妆品接触性皮炎炎症消退后局部遗留的皮肤色素沉着或色素减退性改变称为色素异常性皮炎。主要由化妆品中所含感光的香料引起。如依兰油精、茉莉精华油、檀香精油、肉桂醇、薰衣草精油等。

2.4 其他 暴露于环境中的香料可能会引起呼吸系统症状，比如呼吸道不适、呼吸困难或者咳嗽。大部分症状比较轻微，但是也有可能引起严重的后果而影响日常生活。香料喷剂会影响眼睛和呼吸系统，与外周血嗜碱细胞释放组胺有关系[7]。挥发性芳香气味是常见的与多种眼部和呼吸道症状相关的原因[8]。丹麦一项研究表明由芳香物品引发的眼部和呼吸道症候及其严重程度与香料接触性过敏和手部湿疹有着独立的正相关。有些芳香产品[1]如精华油能够减弱中枢神经系统、肾脏和呼吸道的功能导致严重的中毒，不管是单一成分还是混合物都可以引起哮喘、偏头痛、神经系统损害、致癌、致畸、内分泌改变和其他一些不良反应。

3 香料皮炎的诊断

3.1 临床诊断 根据患者有接触相关香料的病史，并引起相应接触部位或其他部位的皮疹或瘙痒等不适表现，应高度怀疑香料引起的接触性皮炎。

3.2 斑贴试验 香料能在与皮肤直接接触时引起皮肤过敏,可在应用部位引起接触性皮炎和光敏性接触性皮炎,也能在其挥发过程中通过呼吸引起人体过敏,是不可忽视的过敏原。由于香料的种类繁多以及成分的复杂性,加大了其具体致敏原检测的难度。斑贴试验是诊断和预防香料过敏的有效方法，当患者因皮肤或黏膜接触致敏原产生过敏后，在同一致敏原或化学结构类似、具有相同抗原性物质在接触到体表的任何部位，就将很快在接触部位出现皮肤炎症改变，此即变态反应性接触性皮炎。斑贴试验就是利用这一原理，将可疑的致敏原配置成一定浓度，放置在一特定的小室内敷贴于人体皮肤，常在后背、前臂屈侧，经过一定时间，通常48 h或72 h甚至1周的时间观察结果。根据有否阳性反应来确定受试物是否是致敏原。结果判断标准为:阴性反应（-）:敷贴部位无反应；可疑反应（+-）:仅有微弱的红斑；弱阳性反应(+):红斑、浸润、可能有小丘疹；强阳性反应(++):红斑、浸润、丘疹,小水疱；极强阳性反应 (+++):红肿并有水疱、大疱；（IR）：不同类型的刺激反应。如能从中查到引起机体过敏的物质，就能更早的预防和治疗。

4 常见的香料过敏原

在斑贴试验筛选系列中，芳香混合物、松香、秘鲁香脂等都曾经作为香料过敏的辨认标准，其中芳香混合物成为近年来研究的重点。比利时一项研究3 323例接触性皮炎患者中，9.1%的患者对芳香混合物过敏，秘鲁香脂阳性率6.7%，松香为4.8%。另一项研究10 128例患者中，9%对香料混合物I（fragrance mixⅠ,FMⅠ）过敏，秘鲁香脂阳性率6%，松香为4.8%，羟异己基3-环己烯基甲醛2.1%，香料混合物Ⅱ（fragrance mixⅡ,FMⅡ）为2.1%。其中羟异己基3-环己烯基甲醛和FMⅡ是近些年发现的重要的香料致敏原[9]。有些病人对多种香料成分呈阳性反应[10]。斑贴试验的结果与年龄、性别、接触的部位、斑贴材料和测试的技术都有关系[11]。

4.1香料混合物I（fragrance mixⅠ,FMⅠ）香料混合物I包括八种成分，α-戊基肉桂醛、肉桂醇、肉桂醛、丁子香酚、香叶醇、羟基香草醛、异丁子香酚、栎树藓提取物[11-12]。FMⅠ浓度为8%，各成分浓度分别为1%。FMⅠ是90年代科学工作的焦点，曾经是欧洲生物研究的课题。为了保证加香产品的安全，世界化妆品组织和香料组织协会提出了日用香料皮肤过敏危险的定量评价方法，并作了多次修订，这引起了香料成分包括FMⅠ在内的使用上的一些改变。确定香料中致敏原的精确成分，斑贴试验是一个有效的工具，国外也做了不少相关研究。丹麦一项斑贴试验研究对FMⅠ各成分阳性率分别在7.2%～11.5%[11]。欧洲一项关于241例患者斑贴试验的回顾性研究表明FMⅠ具有高度的致敏性[13]。有报道研究378例中国湿疹患者进行改进的欧洲标准过敏原系列斑贴试验，结果表明芳香混合物是主要的过敏原[14]。国外曾有对42例患者在1年之内做2次斑贴试验的研究，结果表明FMⅠ是很重要的致敏原[13]。某些物质还具有其多种衍生物，有报道过异丁子香酚的衍生物如醋酸异丁子香酚过敏者[15]，他们具有相同或相似的化学结构。香料敏感性的改变可能与暴露和浓度问题有关[16]。国际香料组织已经对相关成分有严格的限定，但是仍然需要不断改进，有些成分像橡树苔和异丁子香酚这些物质需要有更严格的限定，不单单是浓度标记。而还有一些物质，占的比例很大，但很少引起过敏者，比如香叶醇，就不必要那么严格限定了。

4.2 香料混合物Ⅱ（fragrancemixⅡ，FMⅡ） 现在使用的FMⅠ不能检测出所有对香料过敏的患者，大约只能检测出70%～80%的香料过敏病人。在欧洲的6个皮肤病中心对1 701例患者做斑贴试验[17]，发现了FMⅠ以外的香料致敏原，这导致了FMⅡ的出现。FMⅡ由6种成分组成。羟异己基3-环己烯基甲醛（hydroxyisohexyl 3-cyclohexene carboxaldehyde,HICC）、柠檬醛、法呢醇、己基肉桂醛、香豆素和香茅醇[4，18]。Frosch等[18]报道大约1/3的患者对FMⅡ阳性而对FMⅠ是阴性反应。还有关于两者同时过敏的报道，这表明FMⅡ近年来已成为另外一个重要的香料致敏原。丹麦一项关于12 302例患者的回顾性研究中，FMⅡ阳性率在4.5%，其中72.7%的患者具有临床相关性。如果不做FMⅡ的斑贴试验，大约15.6%的患者被遗漏[18]。不同的斑贴试验浓度研究[19]，考虑到阳性反应的判读问题尤其是可疑阳性反应，14%的FMⅡ是最合适的。但是，在单一成分斑贴试验研究中，推荐浓度是14%FMⅡ中的2倍。其中HICC是最重要的致敏成分，其次是柠檬醛和法呢醇，而己基肉桂醛、香豆素和香茅醇相对致敏率要低一些。丹麦一项研究有1.5%～3%的湿疹患者对HICC阳性，HICC也是一种广泛的香料致敏原[20]。有报道显示如果只做FMⅠ的而不做HICC的斑贴试验，可能会漏掉大约一半的病人[9]。

4.3 松香 松香也曾作为诊断香料过敏的一个香料变应原。松香是一种来源于松树的复杂混合物,包含一百多种成分,其中部分为芳香成分。松香在化妆品中多用于脱毛、营养、上妆类产品、睫毛膏以及毛发用品。芳香混合物和松香斑贴试验患者经常存在交叉反应。德国近期的一项研究中45.5%松香过敏的患者芳香混合物斑贴阳性,可能因为松香及芳香混合物两者中有一些相同成分,如苯酚、松香酸及其衍生物等。

4.4 秘鲁香脂 秘鲁香脂（Myroxylon pereirae，MP）是一种局部治疗烧创伤的天然树脂。Hjorth 1961年报道MP曾经是口腔科很重要的致敏原。虽然天然MP已经很久不用于香水，但其改进物质[21]仍在应用，因而经常引起过敏。目前,秘鲁香脂仍然是欧洲标准变应原系列中的香料变应原，约可以检测出50%的香料过敏的患者。对秘鲁香脂过敏可能在柑橘类水果皮过敏患者中更普遍。另外，一些国家还经常将其作为药用。MP与香料混合物也存在交叉过敏反应，可能由于两者中含有某些相同的成分，如肉桂醇、丁子香酚等。丹麦一项关于16 173例患者的斑贴试验研究结果4.0%对MP敏感，其中女性占69.6%[12]。

4.5 其他香料变应原 当然除了以上香料成分以外，还有很多的香料成分[22]可以致敏。近几年报道10%檀香油、2%水仙花精油和10%依兰油过敏发生率有逐年升高的趋势。荷兰一项研究表明在26种瓶示香料中也有些成分不包含在上述致敏原中，但是也是很重要的致敏原，其中树苔提取物（Evernia furfuracea）阳性率最高为2.5%，且与临床有明显相关性。

不仅仅是有香味的甚至是没有气味的产品也可能含有芳香成分[23]，对使用的产品即使厂商并不总是添加香料，但是也不排除当地使用者自行添加香料以掩盖一些不愉快的气味。许多瓶示“不含香料”的化妆品其实很多含有隐藏的芳香成分,尤其是一些含植物提取物的化妆品,多与芳香混合物有交叉过敏反应。在使用化妆品、生活用品或其生活环境中其他用品甚至工作环境中[24]都有可能接触到香料。比如芳香族化合物萜烯不仅广泛用于精制的香水里，也用于家庭用品和职业产品中。芳香萜烯的自氧化[25]是引起芳香族变态反应的重要原因，这就强调我们除了要检测应用于商业产品中的原始成分还有必要检测病人所暴露的混合物。比如芳樟醇和柠檬烯。另外,一些香料物质与倍半萜烯内酯类混合物有交叉反应,甚至有些学者推荐把倍半萜烯内酯混合物也作为香料敏感的“筛选试剂”。所以香料接触性皮炎不仅仅局限在上述香料成分，还有待于进一步研究探索。

5 小结

总之，香料在生活中难以避免，香料过敏可以使敏感个体在接触含相应香料的物品时，出现变应性接触性皮炎，甚至系统性接触性皮炎，严重者影响日常生活及工作。芳香成分应用广泛，日常生活中许多产品低于一定浓度或者未被标记，都要引起重视。暴露因素的风险评估非常重要,香料的安全问题越来越受到重视。斑贴试验有助于疾病病因的确定，同时通过斑贴试验也可以预测某地区某些人群对某种成分的敏感性，从而可以起到有效的预防和治疗作用。

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