抗NMDA受体脑炎新进展

刘娟丽， 王 莉综述， 杨春晓审校

边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)是一种进展迅速的以精神异常、痫性发作、睡眠障碍、幻觉和短时记忆丧失为主要表现的副肿瘤综合征［1］。长期以来人们认为LE通常与恶性肿瘤相关。LE患者由于疾病早期的行为和情绪异常最初常就诊于精神科医生。文献报道了多种抗神经元抗体的LE［2］。2005 年 Vitalianid［3］等发现一组均伴有良性畸胎瘤的年轻女性患者体内存在一种不明抗原，主要在海马神经元细胞膜表达，可能是一种新的边缘叶副肿瘤性脑炎。这种脑炎病情危重，有潜在致死的风险，且需接受长期重症监护治疗，但在接受肿瘤切除和免疫治疗后多数患者最终康复。2007年，Dalmau等［4］在此类患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N-甲基-M-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparate receptors，NMDA)抗体，并提出了抗NMDA受体脑炎的诊断，迄今为止国外报道抗NMDA受体脑炎越来越多，而国内仅有1例抗NMDA受体脑炎报道［5］。

1 发病机制

抗NMDA受体是一种电压、配体双重门控通道，既受电压门控，也受递质门控，主要对Ca2+高度通透，对Na+、K+有一定通透性［6］。NMDA受体参与调节突触传递、触发突触重塑以及学习记忆等，其功能障碍与精神行为异常、药物成瘾、神经退行性变等有关，NMDA受体过度激活可导致细胞内钙离子超载，导致神经元死亡［7］。NMDA受体是由NR1、NR2(2A21D)和NR3亚单位组成的异聚体。NR1是受体的功能部分，构成离子通道;NR2具有调节受体通道动力学的作用;NR3不单独构成有功能的离子通道，亦不与NR1、NR2组成通道，其可能是作为调节亚基存在［8］。具有功能活性的NMDA受体至少有一个NR1亚基和NR2亚基，其中NR1广泛分布于脑内各区，是NMDA受体基本的功能亚单位［7］。Ethan G.Hughes等［9］发现纯化的抗NR1抗体能减少NMDA受体簇密度，并呈剂量依赖性，但不影响兴奋性神经细胞、突触、及其他突触蛋白或受体的结构完整性。在抗体去除4d后，NMDA受体簇密度重回到基线水平，显示了抗体影响的可逆性。在卵巢畸胎瘤中发现含有抗NMDA受体亚单位的神经组织，该组织可产生抗体释放到血清和脑脊液中，与海马和前额叶神经细胞膜表面的NMDA受体结合［9］。该抗体选择性、可逆性地减少NMDA受体数量和突触表面抗体滴度，在培养大鼠海马神经元钳记录表明抗体减少突触NMDA受体介导的电流。据推测，NMDA受体的异位表达破坏了机体的免疫耐受引起抗NMDA受体脑炎，而多数患者前驱期的类病毒感染以及遗传易感性可能在启动免疫反应中有促进作用［10］。NMDA受体功能减退是抗NMDA受体脑炎精神症状以及许多精神分裂症表现的基础，NMDA受体激动剂能够改善精神分裂的症状［11］。几乎所有抗NMDA受体脑炎患者均存在运动障碍，可能与谷氨酸盐和多巴胺平衡失调有关［12］。中枢性通气不足是抗NMDA受体脑炎的一个重要临床特征，它可能与NR1 亚单位自身免疫应答有关［13，14］。

2 临床表现

抗NMDA受体脑炎是一种有着可逆病程的自身免疫性脑炎，典型表现是精神症状、意识障碍、通气不足及自主神经紊乱。如果能早期诊断和治疗，预后较好，甚至是发生萎缩的脑组织在病后几年亦可有不同程度的恢复［15］。抗NMDA受体脑炎以年轻女性多见(约91%)，也可见于任何年龄段，目前所有已知病例中最小者20个月大幼儿［16］，最长者76岁;患者中约59%伴有肿瘤，其中大部分为成熟性卵巢畸胎瘤，少数为纵膈畸胎瘤、睾丸畸胎瘤，甚至小细胞肺癌或神经母细胞瘤［11～13］。畸胎瘤的发生率与年龄和性别相关，在女性患者中卵巢畸胎瘤的发生率为62%;男性肿瘤发生率为21%(睾丸畸胎瘤和小细胞肺癌)［10，14］。Florance 等［17］发现青年女性肿瘤发生率(18岁以下)29%;儿童(14岁以下)为9%。多数病例在神经症状出现3w～4个月后发现肿瘤［10;无肿瘤者也可能与随访时间较短有关。抗NMDA受体脑炎临床表现一般分5期［11］。但各阶段并无严格界限。

2.1 前驱期(prodromal phase) 早期症状不典型，在精神症状出现前多数呈类感冒症状，发热、头疼、疲劳、不适。国外文献报道有4例患者出现前驱症状平均5d后出现精神症状［18］。82 例患者中72例(86%)有前驱症状［19］。

2.2 精神病期(psychotic phase) 此期患者多被误诊为急性精神病或精神分裂症收入精神科。精神症状表现为焦虑、情绪不稳、抑郁、行为和性格改变，偏执、妄想、幻觉［13］。2008年Dalmau报道100例患者中77例首次就诊于精神科，23例精神症状伴随短时记忆丧失或抽搐［16］。疾病的前3w内76例患者发生抽搐，88例患者出现意识改变，表现为紧张状态、激惹和无动交替出现，对疼痛刺激不敏感，眼神交流和目标跟踪能力下降［16］。精神症状出现3～11d后向无反应期过渡［8］。

2.3 无反应期(unresponsive phase) 此期患者激惹与无动症状交替出现，对刺激反应减弱或反常，部分患者表现为喃喃自语，或有模仿语言。此期缓和后可出现中枢性通气不足(需要机械通气辅助呼吸)、运动障碍以及自主神经功能紊乱。

2.4 不随意运动期(hyperkinetic phase) 运动障碍最常见者为口面不自主运动。患者可做怪相，口面不自主运动;还可出现手足徐动、肌阵挛、肌颤、失张力及节律性收缩;自主神经功能紊乱表现为心律失常、瞳孔散大、呼吸急促、血压不稳等。

2.5 逐渐恢复期(gradual recovery phase) 经历过前几阶段后，大多数患者逐渐康复(75%)，少数遗留严重残疾或死亡［16］。

3 辅助检查

3.1 血清学和脑脊液学 抗NMDA受体脑炎的血清学检查一般无特异性，极少数患者可有肌酸激酶水平升高。肿瘤标志物多数正常，极少数患者可出现肿瘤标记物水平升高。脑脊液常规生化无特异性改变［18］。患者血清和脑脊液病原学相关疾病检查、自身免疫性甲状腺病及副肿瘤综合征的相关检查结果均正常［10］，特异性检查为血清和脑脊液抗NMDA受体抗体检测。伴肿瘤者其抗体滴度较无肿瘤者为高，且症状严重程度与抗体滴度相关。一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度随之降低，而症状未改善者将持续增高［10］。

3.2 影像学及电生理 Chan HS［20］报道1例头部 MRI和急性播散性脑脊髓炎类似的患者，表现为双侧白质损害。随访痊愈和部分恢复患者的MRI恢复正常或有所改善。最近一组实验中，32例青少年抗NMDA受体脑炎患者，10例MRI异常，主要表现一个或多个区域(颞叶中部、脑室周围、小脑)为短暂的液体饱和反转恢复序列(FLAIR)高信号或短暂的异常对比增强［17］。10例儿童抗NMDA受体脑炎的患者中，7例头部MRI在前3w正常，3例患者头部MRI轻微灰质增强而随后增强信号消失，随着疾病的发展，1例患者出现明显的脑萎缩［21］。近期文献报道［22］在疾病的运动障碍期出现白质改变，在部分患者的早期阶段出现灰质改变，尽管多数患者MRI无灰质、白质改变［20］。总之，抗NMDA受体脑炎患者头部MRI表现无特异性，约55%的患者水抑制(FLAIR)或T2信号增强，主要出现在颞叶中部，极少数见于胼胝体、脑干等部位，部分患者可出现大脑皮质、脑膜表面或基底节轻度或暂时性强化［18］。CT扫描和超声检查一般用于排出肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤［19］。脑电图检查可见额、颞慢波或δ波，但均无特异性。

4 诊断与鉴别诊断

4.1 诊断 抗NMDA受体脑炎尚无统一诊断标准。目前认为，对于年轻女性患者，出现不明原因的精神症状伴随痫性发作、记忆丧失、意识水平下降、运动障碍甚至出现中枢性通气不足，特别是伴有卵巢畸胎瘤者，脑脊液和或血清抗NMDA受体抗体阳性即可诊断［18］。

4.2 鉴别诊断 抗NMDA受体脑炎近年来才逐渐被认识，其临床经历5期，各期表现各异，需与多种疾病鉴别。首先需与病毒性脑炎和自身免疫性脑炎鉴别，后者有典型的副肿瘤性抗原和细胞膜抗原。病毒性脑炎最常见的病原体有单纯疱疹病毒(HSV)和人类疱疹病毒6(HHV-6);单纯疱疹病毒性脑炎患者起病更急，常有发热、局灶性神经功能缺损及进行性意识水平下降，头部MRI颞叶病变范围更广并可有出血性改变［23］。免疫缺陷患者，特别是接受过骨髓移植和干细胞移植的，易感染HHV-6;虫媒和狂犬病毒性脑炎同样需要考虑，病史可以提供鉴别依据。

自身免疫性脑炎按抗原分两大类:一是神经细胞抗原;另一类是位于小脑和海马的细胞膜抗原［24］。常见的神经细胞抗原有HU、Ma2、CV2、CRMP5，有上述抗原的患者多数有肿瘤且发病机制和细胞毒性T细胞有关，此类患者治疗效果差。相反有细胞抗原的自身免疫性脑炎患者如NMDA受体、AMPA受体、电压门控通道及其他细胞膜抗原的，发现肿瘤的机会小，对免疫治疗效果好。此外还需与其他自身免疫病鉴别如系统性红斑狼疮性脑炎、抗磷脂抗体综合征、桥本氏脑病等，病史和实验室检查可以提供鉴别依据。

5 治疗及预后

5.1 治疗 Sansing等指出抗NMDA受体脑炎最佳治疗包括一系列方法如肿瘤切除、免疫治疗、重症监护、康复锻炼和物理治疗，但是缺乏理想的行为管理方法，抗精神病药物加重精神症状和异常运动［4～17］。Dalmau 等［19］总结了 100例抗NMDA受体脑炎病例，发现多数患者尽早切除肿瘤对预后改善很重要。Seki等［25］认为早期肿瘤切除对患者预后至关重要，与未行肿瘤切除的患者相比尽早手术能缩短低通气和不随意运动的时间。Lizuka等［11］的研究发现未行肿瘤切除而仅给予免疫治疗也可能使患者病情恢复，但接受重症监护和通气支持的时间(6～9个月)显著长于接受肿瘤切除联合免疫治疗的患者(平均12w)。Ishiura等［13］对1例未发现肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者在激素、丙种球蛋白治疗基础上加用利妥昔单抗，患者精神症状逐步改善并最终完全康复，因而对未检测到肿瘤患者可考虑使用利妥昔单抗治疗。此外，抗NMDA受体脑炎早期临床表现不典型与病毒性脑炎较难鉴别，故对大多数患者仍需抗病毒治疗［18］。

5.2 预后 虽然抗NMDA受体脑炎一般症状很严重，但比其他类型副肿瘤性脑炎预后要好［13］。Dalmau等［10～19］研究表明大多数患者(约75%)完全康复或仅遗留轻微残障;少数可出现严重残障，甚至死亡;伴有肿瘤并且在神经疾病出现的最初4个月切除肿瘤者预后良好。遗留轻微残障者最终基本恢复，15%的抗NMDA受体脑炎患者可能发生1～3次脑炎复发，与肿瘤早期进行肿瘤切除的患者复发率比肿瘤切除较晚或无肿瘤者少见［18］。抗NMDA受体脑炎患者的恢复期可能长达几年，Lizuka等发现出现前颞叶萎缩的患者症状仍有改善［12］。Kumar等［26］报道1例抗NMDA 受体脑炎的重症孕妇能正常生产，且母子平安。国内许春伶［5］报道1例确诊病例，患者为17岁女患，入院7d后查出卵巢畸胎瘤，经切除肿瘤、丙球、激素治疗后好转出院。

综上所述，抗NMDA受体脑炎是一种临床症状严重、经历多个疾病阶段、可治疗的疾病。最早发现于有畸胎瘤的年轻女性，其突出表现是精神症状、记忆丧失、抽搐、意识水平下降。本病的预后和早期诊断、早期治疗关系密切，经过适当的免疫治疗(激素、丙种球蛋白、利妥昔单抗)，发现肿瘤的患者切除肿瘤后，75%的患者可康复。但仍有24%的患者遗留神经功能缺失或死亡，若肿瘤切除太晚，或者根本没发现肿瘤的患者，疾病可能长时间持续或有脑炎症状复发的可能［10，11，19，27，28］。

［1］Tuzun E，Dalmau J.Limbic encephalitis and variants:classification，diagnose and treatment［J］.Neurologist，2007，13(5):251-261.

［2］Kung DH，Qiu C，Kass JS.Psychiatric manifestations of anti-NMDA receptor encephalitis in a man without tumor［J］.Psychosomatics，2011，52:82-85.

［3］Vitaliani R，Mason W，Ancess B，et al.Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma ［J］.Ann Neurol，2005，58:594-604.

［4］Sansing LH，Tuzn E，Ko MW，et al.A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies［J］.Nat Clin Pranct Neurol，2007，3:291-296.

［5］许春伶，赵伟秦，李继梅.抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例［J］.中华神经科杂志，2010，43(11):781-783.

［6］Miyamoto E.Molecular mechanism of neuronal plasticity:induction and maintenance of long-term potentiation in hippocampus［J］.J Phamacol Sci，2006，100(5):433-442.

［7］Ha TJ，Kohn AB，Bobkova YV，et al.Molecular characterization of NMDA-like receptors in aplysia and lymnaea:relevance to memory mechanisms［J］.Biol Bull，2006，210(3):245-260.

［8］潘 静.NMDA受体与神经退行性疾病的关系［J］.上海交通大学学报(医学版)，2009，27(1):98-101.

［9］Hughes EG，Peng X，Gleichman AJ，et al.Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis［J］.JNeurosci，2010，28:5866-5875.

［10］Dalmau J，Tuzn E.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma ［J］.Ann Neurol，2007，61(1):24-36.

［11］Lizuka T，Sakai F.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan;longterm outcome without tumor removal［J］.Neurology，2008，70(7):504-511.

［12］Lizuka T，Sakai F.Update on anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Brain Nerve，2010，62(4):329-338.

［13］Ishiura H，Matsuda S.Response of anti-NMDA receptor encephalitis without tumor to immunotherapy including rituximab［J］.Neurology，2008，71(22):1921-1922.

［14］Forrest D，Yuzaki M，Soares HD，et al.Targeted disruption of NMDA receptor 1 gene abolishes NMDA response and results in neonatal death［J］.Neuron，1994，13:304-338.

［15］Iizuka T，Yoshii S，Kan S，et al.Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis:along-term observation study［J］.J Neurol，2010，257(10):1686-1691.

［16］Vilensky JA，Duvoisin RC.Response to immunotherapy in a 20-month-old boy with anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2011，76(1):105.

［17］Florance NR，Davis RL，Lam C，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)encephalitis in children and adolescents［J］.Ann Neurol，2009，66:11-18.

［18］刘美云，谢琰臣，李继梅.抗NMDA受体脑炎［J］中国神经免疫学和神经病学杂志，2010，17(6):449-451.

［19］Dalmau J，Gleichman J，Hughes EG，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies［J］.Lancet Neurol，2008，7:1091-1098.

［20］Chan SH，Wong VC，Fung CW，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis with atypical brain changes on MRI［J］.Pediatr Neurol，2010，43:274-278.

［21］Date RC，Irani SR，Brilot F，et al.N-methyl-d-aspartate receptor antibodies in pediatric dyskinetic encephalitis lethargica［J］.Ann Neurol，2009，66:704-709.

［22］Irani SR，Bera K，Zuliani L，et al.NMDAR antibody encephalitis:temporal progression of a predominantly non-paraneoplastic disease［J］.Brain，2010，133:1655-1657.

［23］Whitley RJ.Herpes simplex encephalitis:adolescent and adults［J］.Antiviral Res，2006，71(2):141-148.

［24］Chapman MR，Vause HE.Anti-NMDA receptor encephalitis:diagnose，psychiatric presentation，and treatment［J］.Am J Psychiatry，2011，168(3):245-251.

［25］Seki M，Suzuki S，Lizuka T，et al.Neurological response it early remove of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis［J］.J Neuosurg Psychiatry，2008，79(3):324-326.

［26］Kumar MA，Jain A，Dechant VE，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy，［J］.Arch.Neurol，2010，67，884-887.

［27］Breese EH，Dalmau J，Lennon VA，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis:early treatment is beneficial.［J］.Pediatr Neurol，2010，42(3):213-214.

［28］Wong-Kisiel LC，Ji T，Renaud DL，et al.Response to immunotherapy in a 20-month-old boy with anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2010，74:1550-1551.