低灌注与栓塞在缺血性脑血管病发病中的作用

马 兰综述， 邢英琦， 刘亢丁审校

医学界对缺血性脑血管病的发病机制的探究从未停歇。低灌注学说在过去相当长的时期占据统治地位。随着现代医学技术的不断进步，特别是经颅多普勒超声及微栓子检测技术的诞生，使动脉-动脉栓塞机制被广泛接受。而目前，多因素协同作用理论成为主流。近年来，大量临床研究对缺血性卒中及TIA的发病机制进行了更深入的探讨和验证，在此作一综述。

1 低灌注是缺血性卒中的重要发病机制

20世纪中叶，大部分脑梗死被归因为颅内外大、小动脉闭塞所致的脑血流减少(即低灌注)。动脉狭窄或闭塞导致供应脑组织的富含氧气及营养物质的动脉血量减少，脑组织缺乏氧气及能量而发生功能障碍及死亡。另一方面，栓塞则通过栓子堵塞动脉远端分枝导致相应支配区动脉血灌注量骤然下降而致脑组织梗死。故可以说低灌注是缺血性脑血管病的最终机制。现在，实验室中普遍应用低灌注理论通过线栓法等制作缺血性卒中动物模型。而大量临床实验更证明低灌注学说的正确性。

1.1 动脉狭窄或闭塞所致的低灌注严重程度与缺血性卒中密切相关 目前普遍认为有或无症状性颅内外大动脉(颈内动脉、椎-基底动脉及大脑中动脉等)狭窄-闭塞性病变患者动脉狭窄的严重程度与脑缺血事件的发生及预后密切相关。以往研究多通过研究相关动脉的狭窄程度与缺血事件的发病率的关系探讨低灌注机制在缺血性卒中发生、发展中的作用。随着影像学技术的进步，CTP、MR-DWI/PWI等直接测量脑组织灌注、弥散参数的新技术与传统脑血管检查手段相结合更为直观而深入的揭示了低灌注与脑缺血的关系。Douglas等应用MRA定量测量颈动脉狭窄＞65%的患者的双侧颈内动脉管径、斑块长度及狭窄程度，并通过计算狭窄同侧/对侧颈内动脉血流量绘制相对MRA血流图以评估颈内动脉血流缺损情况。数据经单变量回归分析示:动脉硬化斑块长度越长，动脉管腔狭窄越重，狭窄同侧颈内动脉血流量减少越明显，其发生缺血事件的风险越高［1］。而 Payabvash等的研究发现急性卒中患者存在低灌注易损区，在缺血敏感区(尾状核体、壳核、旁中央小叶及中央前回等)其梗死核心相对脑血容量阈值仅＜0.42，而非敏感区梗死核心相对脑血容量阈值则＜0.16。血流动力学缺损(低灌注)导致脑血流量下降时低灌注易损区更易发生卒中［2］。Park等对58名急性卒中Ⅳt-PA(Ⅳ型组织型纤溶酶原激活剂)溶栓后的患者行核磁共振检查并于术后90d评估预后，发现急性卒中患者溶栓后预后不良(改良兰金评分＞2分)分别与低PWI相对脑血容量比率、溶栓再通失败及血糖水平独立相关［3］。以上资料均说明血流动力学改变导致的脑组织低灌注是引起脑缺血性损伤的重要原因。

1.2 侧枝循环及脑血流储备功能测定从侧面支持低灌注理论 以Willis环为中心的侧枝循环系统在正常状态下通过储备血管的开闭调节脑组织血流。病理状况下，侧枝循环开放以代偿狭窄或闭塞的动脉，保证脑组织正常灌注，避免缺血性损伤。侧枝循环不完整的患者比代偿完全患者更容易发生卒中。北美症状性颈动脉内膜剥脱术实验组(NASCET)对339例靠药物治疗和342例行外科治疗的颈内动脉重度狭窄患者行血管造影检查后发现，药物治疗组患者中存在侧枝代偿者2年内半球性卒中发病风险由27.8%降至11.3%，半球性TIA组和致残或致命性卒中组也发现了同样的发病风险降低(分别为36.1%降至19.1%;从13.3%降至6.3%)。外科治疗组中存在侧枝代偿的患者围手术期和2年内半球性卒中发生率均较无代偿患者有所减少，但结果不具显著统计学差异［4］。可见良好的侧枝循环能够提供相对充足的血液灌注，从而减少缺血性事件的发生。Bang等则发现行血管再通治疗的急性脑梗死患者中侧枝循环不良的患者血管再通后MRI下梗死面积增长较侧枝血流良好的患者梗死面积增长大。侧枝循环为梗死后缺血区保障供血并限制梗死灶扩大，检测侧枝血流可以提示急性缺血性卒中患者血管内治疗的预后情况［5］。

近年来脑血管储备能力的检测为探究脑部循环系统在应对不同的生理及病理刺激时的血流调节能力提供了有力的信息。与近端血管的狭窄程度无关，脑血流储备能力正常的患者较储备能力不足的患者具有更强的灌注能力。Robertus等应用TCD来测量单侧颈内动脉闭塞症患者脑血管对CO2的反应性，证实脑储备能力的下降与内交界区梗死的发生和大小有关［6］。

2 近心端血管闭塞或全身性低灌注状态往往不产生缺血症状

相当长的时期，颅内、外大小血管狭窄或全身性原因所致低灌注一直被认为是缺血性脑血管病的主要发病机制。然而临床资料显示，在多数情况下近端血管(如颅外段颈部动脉)狭窄或心脏病变等所致的脑灌注减少往往不产生缺血症状或仅导致短暂性脑缺血发作(TIA)。对大多数心跳骤停和全身性低灌注状态持续10～15min的患者，即使大脑皮层、基底节等缺氧敏感区出现神经元缺血，也很少出现交界区大面积梗死。而多数颈部及颅内大血管(如颈内动脉、椎动脉、大脑中动脉等)严重狭窄或闭塞的患者并不发生严重的卒中。Hennerici等的实验证明，95%颈内动脉闭塞症患者无临床症状，而此类患者年卒中发病率仅占2% ～3%［7］。此外，在动脉瘤结扎术、颈内动脉内膜剥脱术等外科手术中永久或短暂(15～30min)阻断颈动脉血流，通常不会产生脑梗死或仅出现TIA症状。考虑其原因是动脉闭塞时导致缺血区代谢改变使血管扩张、侧枝循环及脑血流储备功能开启而促进脑血流量增加;此外急性闭塞使远端动脉压下降，血管内血流减少产生真空效应促进侧枝开放。故而近心端血管闭塞或全身性低灌注状态对脑血流影响较小，往往不会引起脑梗死。

3 影像学及超声监测使栓塞的检出率大幅提高

栓塞是缺血性脑血管病的另一重要机制，过去多认为栓子的主要来源为心脏及某些血液成分改变，但由于无法直接的检查到活动的栓子，栓塞诊断多由其病史及影像学梗死类型推测而定。1990年，Spencer等首次报告在应用TCD进行颈动脉内膜切除术监测时，发现了血流中的有形成分的特殊信号——微栓子信号(MES)，并指出其与缺血性卒中及TIA有关。作为唯一可能直接监测到栓子脱落的检查手段，TCD微栓子监测在各国学者中引起了极大关注。1995年，Stroke发表了第九届国际脑血流动力学会关于MES诊断标准的专家共识:出现于血流频谱中，短时程(＜300ms)，信号强度高于背景信号3dB，单向性，有尖锐的鸟鸣声或哨声。微栓子监测作为活动性栓子的检出手段广泛应用于临床及实验中。

3.1 不同来源及成分的栓子与脑缺血性损伤的相关性

Poppert等回顾分析了1995年10月～2004年8月慕尼黑大学神经科临床诊断为卒中及TIA的937位患者的病例，发现5.7%的患者微栓子监测阳性，且TOAST分型中大动脉粥样硬化患者的栓子信号较其他分型更普遍。证明了近期(起病距检查≤14d)卒中与动脉-动脉栓塞或有颈动脉栓子源的高度相关性［8］。Ritter等对比总结不同来源的脑动脉栓塞MES的可靠研究发现:586名症状性和1066名无症状性颈动脉狭窄患者中微栓塞的发病率分别为43%和10%，MES的出现提示未来缺血事件的风险增加;在颅内动脉狭窄中，MES发生率在有症状和无症状患者中分别为25%和0。对患者的颈动脉解剖发现:82例卒中或TIA患者中50%发现微栓子信号而16名局灶性症状的患者中仅13%发现栓子信号。相较于小斑块，有大动脉栓塞及≥4mm的大斑块的患者MES出现率高［9］。研究发现，有心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、扩张性心脏病、心脏附壁血栓、心房纤颤及瓣膜置换术后等潜在栓子源的患者均可监测到MES。但这些信号多为良性微气体空泡化，有别于心脏及颈动脉手术过程中及术后围手术期监测到的固体血栓栓子物质［10］。在心脏、主动脉及头颈部血管手术及介入治疗的过程中及术后围手术期均经常监测到微栓子信号［11］，而手术相关的脑部损害也不乏报道。系统性红斑狼疮患者的MES数据综合阳性率为14.9%，MES也在原发性抗心磷脂抗体综合征、Sneddon氏综合征、白塞氏病等其他小血管病变中被监测到［12］。卵圆孔未闭、反常栓塞与某些隐源性脑缺血事件因果关系也被普遍证实。

3.2 栓子监测阳性是缺血事件的独立预报因素 多项研究表明微栓子监测阳性作为动脉硬化斑块不稳定的可靠指标，不仅可作为栓塞发生的诊断手段指导治疗，还可以提示缺血性疾病及血管内治疗的不良预后。Abbott等于患者CEA术后1h、2～3h、4～6h及24～36h各行微栓子检测30min，发现术后1h内的栓子计数与围手术期同侧颈内动脉术后卒中或TIA有关:栓子量＞10个/次被认为是预报同侧卒中或TIA的最佳预报因子，引发TIA及卒中的危险性15倍于MES阴性患者［13］。Iguchi等对125名序贯性急性卒中患者进行起病24h及48h各一次TCD微栓子检测，并在入院及起病第7天分别行核磁共振弥散加权成像(DWI-MR)检查以判断新发梗死，发现起病后48h MES仍阳性的患者起病后7d新发梗死发病率明显高于其他患者［14］。其另一项研究则指出起病后7d MES仍为阳性的患者在后续随访中再发卒中较MES阴性组发病率高(24%:7%)。起病7d内微栓子监测阳性是卒中复发的独立危险因素，而起病24h内监测到的栓子与卒中复发无明显关系［15］。Lancet于2010年7月报道的一项包含世界26个中心的无症状颈动脉栓塞研究(ACES)指出:在为期2年的治疗及随访过程中，微栓子监测阳性患者发生同侧卒中/TIA的危险比为2.54;单发同侧缺血性卒中的危险比达5.57。2年中微栓子阳性患者同侧脑缺血事件发病率明显高于微栓子监测阴性患者［16］。而高山、黄家兴等的研究也指出大脑中动脉狭窄患者微栓子监测阳性与再发梗死有明显关系［17］。上述资料显然表明不同成分及来源的栓塞是缺血性脑血管病的重要原因。虽然多数MES不伴随临床症状，但它仍然是脑缺血事件发生及再发的独立危险因素。栓塞，尤其是伴有颈动脉或颅内动脉狭窄及动脉硬化斑块的动脉-动脉栓塞是与低灌注并重的缺血性脑血管病的另一重要发病机制。

4 交界区梗死与低灌注及栓塞均有密切关系

交界区又称为分水岭区，主要为颅内动脉支配区域的边缘。最常见的交界区梗死部位在顶、颞叶的大脑中、后动脉流域之间，也见于额叶大脑中、前动脉分布区之间、大脑中动脉深穿支和浅穿支之间或后循环的小脑前下、后下及上动脉分布区之间。以往认为交界区梗死多为双侧性，是全身性低灌注的结果。然而随着尸体解剖及影像学研究的进展，单一发病机制无法解释动脉之间的交界区位置的变异性及交界区梗死类型的多样性。Kima等利用DWI在748名序贯急性卒中患者中筛选出内交界区梗死患者并应用DSA、MRA等技术评价相关大脑中动脉及颈内动脉情况，发现内交界区梗死与大脑中动脉狭窄-闭塞性病变导致的血流动力学缺损(低灌注)有关［18］。Hiroshi等的研究也证实这一点并指出慢性动脉硬化性大脑中动脉疾病患者的内交界区梗死与覆盖其上的皮层神经元的氧摄取率增加及苯二氮受体减少有独立关系，证明血流动力学损害可导致交界区梗死及相关皮质神经元损伤［19］。Yong等发现内交界区梗死和皮层交界区梗死的发病机制不同:内交界区梗死患者MCA/ICA狭窄程度更高且更常表现为串珠样梗死灶，以低灌注为主要发病机制;而皮层交界区梗死则多伴发微小皮层梗死，考虑动脉-动脉栓塞起主要作用［20］。Ramez等前瞻性的研究了16例连续的同侧颈动脉狭窄50%～99%的新发TIA或小卒中患者，发现:同侧颈动脉狭窄程度与分水岭区远端血流动力学缺损的严重程度、动脉硬化斑块炎症严重程度与每小时MES的发生率分别成正比;深部分水岭梗死仅在低灌注或MES阳性的情况下出现。从而推导出在症状性颈动脉疾病中，深部分水岭梗死既归因于继发于严重管腔狭窄的血流动力学缺损(低灌注)，又归因于斑块炎症所致的微栓子脱落的结论［21］。人体及动物的解剖研究中也在交界区血管内发现了微栓塞现象。

5 低灌注与栓塞在缺血性脑血管病中的协同作用尚未得到证实

低灌注与栓塞在缺血性卒中/TIA发病机制中可能有以下几种关系:(1)两种情况同时发生，但相互无关联;(2)动脉重度狭窄/闭塞(低灌注)导致狭窄/闭塞远端脑血管血流量明显减少，血流流体动力学发生变化，促进血栓形成;(3)低灌注与栓塞两者相互作用。颅内及颈部动脉粥样硬化或炎症导致血管管腔狭窄及血管内膜内皮细胞受损激发凝血及血小板聚集等连锁机制致使血栓形成。附壁血栓加重血管狭窄，进一步减少脑组织血流灌注，脱落的栓子则导致栓塞。血流动力学改变还通过狭窄及周边复杂的湍流、涡流、血流分离等改变导致栓塞部位改变。严重狭窄或闭塞血管远端血流量及血流速度减少，组织灌注量及灌注压力减少降低了血管对栓子的清除能力。低灌注与栓塞相互促进，加剧脑梗死形成。目前尚无相关研究明确揭示二者之间的确切关系。缺血性脑血管病的发病机制尚有待于进一步的临床及实验室研究。

［1］Douglas AF，Christopher S，Amankulor N，et al.Extracranial carotid plaque length and parent vessel diameter significantly affect baseline ipsilateral intracranial blood blow［J］.Neurosurgery，2011，69(4):767-773.

［2］Payabvash S，Souza LC，Wang Y，et al.Regional ischemic vulnerability of the brain to hypoperfusion:The need for location specific computed tomography perfusion thresholds in acute stroke patients［J］.Stroke，2011，42(5):1255-1260.

［3］Park HI，Cha JK，Kang MJ，et al.Reduced rCBV ratio in perfusionweighted MR images predicts poor outcome after thrombolysis in acute ischemic stroke［J］.Eur Neurol，2011，65(5):257-263.

［4］Henderson RD，Eliasziw M，Fox AJ，et al.Angiographically defined collateral circulation and risk of stroke in patients with severe carotid artery stenosis.North American symptomatic carotid endarterectomy trial(NASCET)group［J］.Stroke，2000，31(1):128-132.

［5］Bang OY，Saver JL，Kim SJ，et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke［J］.Stroke，2011，42(3):693-699.

［6］Bisschops RH，Klijn CJ，Kappelle LJ，et al.Association between impaired carbon dioxide reactivity and ischemic lesions in arterial border zone territories in patients with unilateral internal carotid artery occlusion［J］.Arch Neurol，2003，60:229-233.

［7］Hennerici M，Hulsbmer HB，Hefter H，et al.Natural history of asymptomatic extracranial arterial disease.Resultsof a long-term prospective study［J］.Brain，1987，110(3):777-791.

［8］Poppert H，Sadikovic S，Sander K，et al.Embolic signals in unselected stroke patients:prevalence and diagnostic benefit［J］.Stroke，2006，37(8):2039-2043.

［9］Ritter MA，Dittrich R，Thoenissen N，et al.Prevalence and prognostic impact of microembolic signals in arterial sources of embolism.A systematic review of the literature［J］.Neurology，2008，255(7):953-961.

［10］Devuyst F，Darbelley GA，Vesin JM，et al.Automatic classification of HITSintoartifacts or solid or gaseous emboliby a wavelet representation combined with dual-gate TCD［J］.Stroke，2001，32(12):2803-2809.

［11］Halm EA，Tuhrim S，Wang JJ，et al.Risk factors for perioperative death and stroke after carotid endarterectomy:results of the New York carotid artery surgery study［J］.Stroke，2009，40(1):221-229.

［12］Baizabal-Carvallo JF，Samson Y.Microembolic signals in systemic lupus erythematosus and other cerebral small vessel diseases［J］.J Neurol，2010，257(4):503-508.

［13］Abbott AL，Levi CR，Stork JL，el al.Timing of clinically significant microembolism after carotid endarterectomy ［J］.Cerebrovasc Dis，2007，23(5):362-367.

［14］Iguchi Y，Kimura K，Kobayashi K，et al.Microembolic signals at 48 hours after stroke onset contribute to new ischaemia within a week［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3):253-259.

［15］Iguchi Y，Kimura K，Kobayashi K，et al.Microembolic signals after 7 days but not within 24 hours of stroke onset should be predictor of stroke recurrence［J］.Neurol Sci，2007，263(1 ～2):54-58.

［16］Hugh SM，Alice K，Martin S，et al.Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study(ACES):a prospective observational study［J］.Lancet Neurol，2010，9(7):663-671.

［17］Gao S，Wong KS，Hansberg T，et al.Microembolic signal predicts recurrent cerebral ischemic events in acute stroke patients with middle cerebral artery stenosis［J］.Stroke，2004，35(12):2832-2836.

［18］Kim DE，Lee KB，Roh H，et al.Association of internal border zone infarction with middle cerebral artery steno-occlusion［J］.Eur Neurol，2010，64(3):178-185.

［19］Yamauchi H，Nishii R，Higashi T，et al.Hemodynamic compromise as a cause of internal border-zone infarction and cortical neuronal damage in atherosclerotic middle cerebral artery disease［J］.Stroke，2009，40(12):3730-3735.

［20］Yong SW，Bang OY，Lee PH，et al.Internal and cortical border-zone infarction clinical and diffusion-weighted imaging features［J］.Stroke，2006，37(3):841-846.

［21］Ramez R，David IG，Simon J，et al.Watershed infarcts in transient ischemic attack/minor stroke with 50%carotid stenosis:hemodynamic or embolic［J］.Stroke，2010，41(7):1410-1416.