鼻内糖皮质激素治疗儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征研究进展

张焕康 肖宽林

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) 是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上气道阻塞，扰乱正常通气和睡眠结构而引起的一系列病理生理变化。刘玺诚等[1]对我国8个城市2～12岁儿童睡眠状况进行流行病学调查，结果显示：儿童睡眠障碍总发生率为27.1 %，其中鼾症(单纯鼾症和睡眠呼吸暂停)的发生率为5.7 %、睡眠呼吸暂停为0.4 %。儿童OSAHS最常见的病因是腺样体肥大、扁桃体肥大[2]。目前治疗儿童OSAHS的主要方法是扁桃体、腺样体切除术，但手术有出血、疼痛、感染等多种并发症，且术后不少患儿仍有睡眠呼吸紊乱症状[3]。有研究表明，儿童OSAHS与正常儿童相比，上气道及全身炎症反应加重，提示炎症在儿童OSAHS的发生、发展中可能起到了重要作用。糖皮质激素受体在儿童OSAHS患者扁桃体、腺样体中特异性表达，鼻内糖皮质激素作用糖皮质激素受体，抑制炎症反应，可以用于治疗儿童OSASH。以下就儿童OSAHS的炎症变化及鼻内糖皮质激素治疗效果进行综述。

1 儿童OSAHS与炎症

儿童OSAHS的发病高峰在2～8岁，此时扁桃体腺样体相对于上气道来说体积最大。增大的扁桃体、腺样体导致吸气时阻力增加，咽腔形成负压，软腭和舌根向咽后壁贴近，患儿出现张口呼吸，又使咽腔在咽肌和颊舌肌等肌群的作用下更进一步缩小，致使上呼吸道狭窄诱发OSAHS的发生。近年来研究发现，儿童OSAHS患者与炎症密切相关。

1.1 全身炎症 儿童OSAHS患者血清中各种炎症因子明显增高。Gozal等[4]发现，与正常儿童对照组相比，非肥胖OSAHS儿童血清IL-6升高，IL-10降低；而在扁桃体、腺样体切除术后4～6个月，血清IL-6和IL-10回归到正常水平。Gozal等[5]的另一项研究指出，儿童OSAHS患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平高于对照组。Tam等[6]发现，与对照组相比，OSAHS儿童血清干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素8(IL-8)水平升高。Li等[7]研究发现，血清高敏C反应蛋白是与儿童OSAHS的睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)相关的独立危险因素,并且儿童OSAHS患者经过治疗后，血清高敏C反应蛋白水平显著降低。

血清中各种炎症因子的升高是全身炎症的反应，但儿童OSAHS患者全身炎症反应的发生机制并不清楚。研究发现，间断性缺氧可能起了重要的作用。OSAHS患者睡眠中反复出现上气道阻塞，会导致间断低氧和缺氧发生。这种缺氧/再氧合可能会出现某些类似于缺血/再灌注过程中所出现的病理改变，选择性激活依赖核因子κB的促炎症反应途径，继而介导产生TNF-α、IL-8、细胞间黏附因子1(ICAM-1)等促炎症介质。血清中的炎症因子不仅维持着系统性炎症的发生，同时也加重了上气道局部炎症的发展[8-9]。

1.2 局部炎症 诱导痰技术是通过吸入雾化的高渗盐水诱导痰液生成来测定气道炎症的方法。吸入高渗盐水可使气道腔渗透压升高，促使气道上皮黏液层脱落，并刺激黏液分泌，排出痰液。通过对痰液分析可以直接了解气道炎症介质和炎症细胞的组成。Li等[10]对诱导痰的研究发现，儿童OSAHS患者比对照组诱导痰中性粒细胞百分比增高，巨噬细胞和嗜酸性粒细胞百分比降低。多元回归分析显示，诱导痰中性粒细胞百分比与最低血氧饱和度显著相关，提示儿童OSAHS患者可能存在中性粒细胞炎症反应。呼出气冷凝液检测是近年来发展起来的一种无创检测技术，其通过特殊的装置收集患者的呼出气冷凝液，并进行生化标记物检测来评价气道炎症或氧化应激水平。Biltagi等[11]研究发现，儿童OSAHS患者呼出气冷凝液8-异前列腺素和IL-6比对照组升高。Malakasioti等[12]发现，与对照组相比，儿童OSAHS患者呼出气冷凝液中的过氧化氢(H2O2)水平升高。这也提示了儿童OSAHS患者上呼吸道炎症反应的存在。

白三烯(LT)是体内重要的炎症介质。Goldbart等[13]发现，儿童OSAHS患者呼出气冷凝液中含有较高浓度的LTB4和半胱氨酸LT，并且LTB4及半胱氨酸LT的浓度与AHI呈正相关。Dayyat等[14]对比了OSAHS及反复咽喉炎两组患儿扁桃体组织中LT1受体及LT2受体的表达，发现两组患儿编码LT1受体和LT2受体的mRNA表达无显著差异性，但免疫组化及蛋白印迹实验却仅在OSAHS患儿的局部上气道淋巴组织中检测出了高表达的LT1受体和LT2受体，说明LT参与了儿童OSAHS上气道炎症反应的发生、发展。

儿童OSAHS上气道炎症反应的发生机制尚未阐明，上气道的震动损伤[15]及微生物的入侵[16]可能起了重要作用，但具体的作用机制仍需进一步探讨。

2 儿童OSAHS的抗感染治疗

全身和局部炎症在儿童OSASH中所起的病理生理作用为治疗儿童OSASH提供了方向，抗感染治疗逐渐应用于儿童OSAHS的治疗。糖皮质激素与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合后，启动一系列的细胞途径，从而发挥快速、强大而非特异性的抗感染作用。在对哮喘的研究中，发现中小剂量的糖皮质激素对儿童的骨代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、生长和性激素的影响不明显。吸入型糖皮质激素在短期内抑制了患儿的生长速度，但整体影响小，且不会持续不变。早年的研究认为全身糖皮质激素治疗儿童OSAHS患者无效[17]，但近来发现，鼻内糖皮质激素却可以改善儿童OSAHS患者的症状。

GR的存在形式以GR-α和GR-β两种亚型为主。GR-α与激素结合后以同源二聚体形式与靶基因相互作用，调节靶基因表达，产生生物效应。GR-β缺乏C端完整的激素结合区，不能与糖皮质激素结合。所以，一般认为α亚型属于功能型，β亚型属于拮抗型，生理条件下GR以GR-α为主要形式。Goldbart等[18]应用聚合酶链反应和免疫组化技术检测OSASH儿童扁桃体、腺样体中GR亚型mRNA的表达，发现GR-α mRNA和GR-β mRNA在扁桃体、腺样体中均有表达，以GR-α mRNA表达较高；且扁桃体、腺样体中GR-α mRNA表达在儿童OSAHS患者较反复咽喉炎患者显著性增高，GR-β mRNA则无统计学意义。蛋白印迹也证实了GR-α蛋白表达在儿童OSAHS较反复咽喉炎患者显著性增高，GR-β蛋白无统计学意义。张孝文等[19]对腺样体GR的表达研究中也得到了相同的结论。GR在儿童OSAHS患者扁桃体、腺样体中特异性表达的分布模式，为使用糖皮质激素治疗儿童OSAHS提供了理论依据。

Kheirandish-Gozal等[20]收集了86例因OSAHS而行手术切除的儿童扁桃体腺样体组织标本，同一患者的扁桃体腺样体组织标本混合后通过机械分离得到扁桃体腺样体细胞悬液，然后利用这些细胞悬液进行体外细胞培养。实验表明，地塞米松、布地奈德和氟替卡松可以抑制儿童OSAHS患者扁桃体腺样体细胞的增殖，甚至诱导扁桃体腺样体细胞凋亡。氟替卡松、布地奈德、地塞米松对细胞增殖的50%抑制浓度分别为10-14mol/L，10-12mol/L，10-7mol/L。这说明氟替卡松抑制细胞增殖的效果最明显，布地奈德次之，最后是地塞米松。上述3种药物同时可以降低混合细胞液中促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的浓度。这为临床糖皮质激素治疗儿童OSAHS提供了进一步的理论指导。

2001年Brouillette等[21]进行了一项随机三盲安慰剂平行对照实验，结果显示，经过6周的氟替卡松鼻腔喷雾剂治疗(第1周每天2次，每次每侧鼻孔50 μg；第2～第6周每天1次，每次每侧鼻孔50 μg)，13例儿童OSAHS患者的AHI从(10.7±2.6)次/h 降低到(5.8±2.2)次/h，与对照组相比，差异具有显著性。2004年Alexopoulos等[22]的一项开放标签研究显示，经过2周的布地奈德鼻腔喷雾剂治疗(每天2次，每次每侧鼻孔50 μg)，儿童OSAHS患者的AHI指数从(5.2±2.2)次/h 降低到(3.2±1.5)次/h ，治疗前后的差异具有统计学意义；并且停药后，疗效能维持至少9个月。2008年Kheirandish-Gozal等[23]的一项双盲随机交叉试验显示，经过6周的布地奈德鼻腔喷雾剂正规治疗(每晚睡前每侧鼻孔32 μg)，轻症儿童OSAHS患者的AHI指数降低，最低血氧饱和度升高，头颅侧位片显示OSAHS患儿的腺样体萎缩；并且停药后，疗效能维持至少8周。

鼻内糖皮质激素治疗有助于改善轻症儿童OSAHS患者的症状。然而，上述研究的样本量偏小，研究多局限于轻度儿童OASHS患者，缺乏长期的跟踪随访；所以鼻内皮质类固醇治疗的最佳剂量和治疗时间仍不清楚，中至重症病者是否可以从鼻内糖皮质激素治疗中受益还无法确定，故仍需要大样本的随机对照实验及前瞻性研究来进一步评价鼻内糖皮质激素的治疗效果。

鼻内糖皮质激素降低儿童OSAHS患者的AHI指数的机制可能包括：①缩小腺样体体积。腺样体肥大作为儿童OSAHS最主要的病因之一，其体积大小是决定儿童OSASH症状严重程度的主要因素。Zhang等[24]通过对包括349例腺样体肥大患者的5个随机对照试验进行回顾性分析认为，鼻内糖皮质激素能缩小腺样体体积，从而显著降低儿童鼻腔气道阻力。鼻内激素对扁桃体的作用较少，可能是因为肥大的腺样体阻塞了后鼻孔，妨碍了鼻内糖皮质激素对扁桃体的作用。②减轻鼻腔黏膜充血。鼻黏膜充血增加了呼吸阻力，降低了吸气时呼吸道管腔内压力，增加了软组织的易塌陷性。鼻内糖皮质激素可以减轻过敏性鼻炎患者鼻腔黏膜充血，降低呼吸阻力，从而增加睡眠质量，减轻白天疲劳、嗜睡[25]。必须说明的是，有相当一部分腺样体肥大患儿具有特异性体质，如伴有过敏性鼻炎；并且鼻内糖皮质激素不仅作用于鼻腔，亦使得整个上气道受益，因此局部糖皮质激素改善儿童OSAHS的症状可能是多因素作用的结果。

由于炎症与儿童OSAHS的因果关系不明，炎症是儿童OSAHS的病因，还是其病理结果，目前还无法确定，所以儿童OSAHS的抗感染治疗并非是治疗儿童OSAHS的首选，扁桃体、腺样体切除仍然是儿童OSAHS的一线治疗方案。目前，鼻内糖皮质激素的抗感染治疗仅仅作为轻度儿童OSAHS和术后残留睡眠呼吸紊乱患者的治疗。但鼻内糖皮质激素的抗感染治疗为治疗儿童OSAHS提供了一个新的方向。随着研究的深入，鼻内糖皮质激素的抗感染治疗有望在儿童OSAHS的治疗上发挥更大作用。

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