N末端脑利钠肽的心血管疾病诊疗价值现状

郑刚 王林

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N末端脑利钠肽的心血管疾病诊疗价值现状

郑刚 王林

利钠肽，脑;心血管疾病;临床研究

脑利钠肽(BNP)是由32个氨基酸组成的多肽，是在心室中合成的神经激素，在心室压力增高的情况下由含134个氨基酸的BNP原前体(pre-proBNP)分解而来，pre-proBNP最终分解为BNP和N末端脑利钠肽(N-terminal-proBNP，NT-proBNP)。BNP和NT-proBNP在心血管疾病(CVD)，特别是心力衰竭(HF)的早期诊断、危险分层、预后评估及治疗策略方面的应用价值，已成为近年CVD领域研究的热点之一。NT-proBNP对CVD诊疗价值的现状如何、存在哪些争论?近期陆续发表的几项大规模临床试验，用部分临床证据对其进行了解答和探索。

1 影响NT-proBNP的因素

心肌细胞在肌纤维拉伸和紧张时释放利钠肽，因此，对心肌纤维有拉伸作用的一切病理状况都可导致NT-proBNP升高。非HF情况下NT-proBNP水平升高不应视为假阳性，多种病理情况均可导致NT-proBNP升高:(1)各种心脏疾病包括心肌病、瓣膜病、心律失常(如心房颤动)和能够导致心肌细胞损害的各种疾病;(2)肺部疾病如大叶性肺炎、肺栓塞、肺癌;(3)肥胖;(4)慢性肾脏疾病等。并且，不管何种疾病，NT-proBNP水平总与这些疾病的出现、严重程度和预后相关。甚至在生理情况下，血NT-proBNP水平亦有所差别。如健康女性NT-proBNP水平高于男性，我国正常人群参考值低于欧美人群。因此，在做出诊断前，认真考虑患者基本情况及阅读其他辅助检查资料如超声心动图，将提供更准确、更全面的价值。

Otsuka等［1］为观察在无明显CVD的中年男性中，吸烟状态与血NT-proBNP水平关系，对平均年龄44.6岁的969例男性进行NT-proBNP测定。结果显示，吸烟者的血NT-proBNP明显升高，在校正了年龄、肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病、左心室肥厚和其他可能影响因素后，这种相关关系仍存在。戒烟可以使升高的血NT-proBNP水平恢复正常。有关年龄与血NT-proBNP水平的关系一直受到人们的关注。Frankenstein等为了确定年龄对NT-proBNP预测慢性心力衰竭(CHF)能力的影响，对年龄＞65岁和＜65岁且心功能分级、性别和CHF病因相匹配的两组患者，进行一项前瞻性观察性研究。结果发现，在两个年龄组，NT-proBNP水平均可预测CHF患者的病死率，两组差异无统计学意义。提示NT-proBNP水平对CHF预测价值不受年龄影响。

由于考虑上述可能影响NT-proBNP水平的因素，目前推荐用NT-proBNP诊断HF时，需采用“双截点”策略:如就诊时测定NT-proBNP低于300 ng/L，则该患者急性心力衰竭(AHF)的可能性很小(“排除”截点);如高于相应年龄层次的截点(50岁以下，50～75岁和75岁以上者分别为450、900和1800 ng/L)，则该患者AHF的可能性很大(“诊断”截点)。如检测值介于上述两截点之间(“灰区”)，可能是程度较轻的AHF，或是非AHF原因所致的NT-proBNP轻度增高(如心肌缺血、心房颤动、肺部感染、肺癌、肺动脉高压或肺栓塞等)，此时应结合其他检查结果进行进一步的鉴别诊断。

2 NT-proBNP对HF患者的临床价值

2.1 对HF高危人群的普查

在HF高危人群中识别无症状左心室功能障碍(ALVD)，可能会影响患者临床转归和预后。Betti等［2］对1012例无HF症状及体征的高血压和糖尿病患者，进行血NT-proBNP和经胸超声心动图检查。结果发现，在HF高危人群中，ALVD发生率为5.1%。血NT-proBNP对ALVD诊断的敏感度、特异度和阴性预测值极佳，全科医师可以应用血NT-proBNP排除糖尿病和高血压患者的ALVD。

以往的研究表明，血清NT-proBNP水平对HF患者心血管事件发生有预测价值，但对健康人群和无症状HF患者是否也有一定的预测价值，目前尚不清楚。McKie等［3］入选2042例健康者和HF的A/B阶段患者，在基线进行超声心动图和血清NT-proBNP水平检测。结果显示，与以往研究相同，血清NT-proBNP水平不能预测健康人群死亡和心血管事件。在校正了临床其他危险因素和心脏结构异常后，血清NT-proBNP水平能够预测HF的A/B阶段人群的死亡、HF、脑血管事件和心肌梗死。该研究提示，不推荐将血清NT-proBNP水平测定用于CVD早期诊断和治疗。

2.2 对HF的诊断和转归判断

为了评价NT-proBNP对AHF的诊断能力，Behnes等对因急性呼吸困难和外周水肿入住急诊室的401例患者进行血NT-proBNP测定。结果显示，与无HF患者相比，AHF患者血NT-proBNP水平显著升高(P＜0.001)。NT-proBNP水平＜300 ng/L，可以排除AHF(阴性预测值95%、敏感度96%)。NT-proBNP水平≥300 ng/L，可以独立预测AHF，并且较病史、症状和体征及其他诊断技术更敏感和准确。Kubánek等入选社区354例左心室射血分数(LVEF)＜45%的患者，对患者基线的血清NT-proBNP水平、6 min步行试验、超声心动图、临床症状、体征和实验室化验指标进行检测。在平均随访38.8个月时发现，随访测定的NT-proBNP浓度值，对死亡有预测能力，而基线测定值和血清NT-proBNP水平变化值对死亡预测能力相对较弱。作者认为，血清NT-proBNP水平，可作为社区非住院的左心室收缩功能障碍的CHF患者转归的标记物。

住院的HF患者中有40%以上为LVEF正常的HF(HFPEF)，HFPEF患者发生心脏事件危险性较高。NT-proBNP能否对HFPEF患者进行心脏事件转归的预测，已成为目前研究的重点。Grewal等对CHARH研究超声心动图亚组中LVEF＞40%的患者进行分析，测定血NT-proBNP水平，用超声心动图评估患者心脏收缩和舒张功能。结果显示，NT-proBNP水平升高是HFPEF患者发生心脏事件强且独立的预测因子。Hinderliter等前瞻性对211例LVEF减低的HF(HFrEF)患者，进行NT-proBNP和超声心动图对病死率预测的比较。结果显示，血NT-proBNP水平对HFrEF患者病死率的预测与超声心动图检查结果一致，且较超声心动图敏感度高。Verdiani等前瞻性地评价失代偿性HF患者，住院期间NT-proBNP水平的降低是否可以预测随访6个月时患者的病死率和再住院率。结果显示，无心脏事件患者血NT-proBNP水平的下降幅度显著高于有心脏事件的患者。NT-proBNP水平下降幅度＜30%是识别失代偿性HF患者发生心脏事件的切点。2.3用NT-proBNP指导HF治疗

为了探讨血NT-proBNP水平能否识别对瑞舒伐他汀治疗无效的HF患者，瑞舒伐他汀治疗心力衰竭多国研究(CORONA)入选了缺血性HF且LVEF＜40%的5011例患者，其中3664例接受血NT-proBNP水平检测。结果发现，血NT-proBNP水平预测死于HF恶化的能力最强(HR=1.99)，预测心原性猝死的能力次之(HR=1.69)，而预测动脉粥样硬化事件能力最弱(HR=1.69)。此外，血清NT-proBNP水平＜103 ng/L的缺血性HF患者，可能从瑞舒伐他汀治疗中获益。

Farmakis等［4］利用NT-proBNP水平变化来预测急性失代偿HF患者对孟西非旦(levosimedan)疗效的反应。结果显示，经孟西非旦治疗的患者NT-proBNP水平降低58%，预测无心脏事件发生的敏感度为7%、特异度为80%。提示孟西非旦治疗导致NT-proBNP水平降低，可以独立预测急性失代偿HF患者转归。Squire等［5］用NT-proBNP水平识别血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对急性冠状动脉综合征(ACS)患者预后潜在的益处。对1725例因ACS住院患者，用Cox比例风险模型评价ACEI对不同NT-proBNP水平患者临床转归影响。结果表明，ACEI仅可以改善NT-proBNP水平明显升高患者的临床预后。提示应用NT-proBNP水平可以指导ACEI用药。

用NT-proBNP水平指导临床对HF治疗，是近年来研究较多的一个内容。Berger等［6］采用NT-proBNP水平评估接受治疗患者危险水平和监测心室壁张力，这种监测方法可以早期发现心脏功能代偿情况和及时调整治疗药物。结果显示，与单独接受多因素干预比较，用NT-proBNP水平指导HF患者接受强化治疗，可以改善住院HF患者临床转归。Porapakkham等［7］对入选的8项随机对照试验中共1726例HF患者进行荟萃分析，与对照组比较，NT-proBNP指导组全因死亡明显降低(RR=0.76，P=0.003)。在年龄＜75岁的亚组，NT-proBNP指导组全因死亡也明显降低(RR=0.52，P=0.005)，但是在年龄＞75岁组，NT-proBNP指导组对死亡率无影响(RR=0.94，P=0.7)。两组全因住院率和住院生存率无显著差异(RR=0.82，P=0.58)。该结果提示，用NT-proBNP指导CHF治疗可以降低全因死亡率，特别是年龄＜75岁的患者，但是并不能降低年龄＞75岁患者的全因住院率和不能提高其住院存活率。

3 NT-proBNP对冠心病患者的危险评估

Peer等用NT-proBNP与其他新的心脏标志物和冠心病传统的危险因素进行比较，在冠心病高危人群中，预测冠状动脉造影可能出现病变和冠状动脉病变的严重性。结果发现，在所有心脏标志物中，NT-proBNP预测冠状动脉造影可能出现病变和冠状动脉病变严重性的价值最高。只有NT-proBNP与冠状动脉三支病变显著相关，但是对冠状动脉病变和严重程度的预测并未超过传统的冠心病危险因素。Ikeda等［8］在排除了所有可能影响NT-proBNP因素后，对左心室功能正常人群NT-proBNP与冠状动脉造影和超声心动图检查进行分析比较发现，该人群NT-proBNP水平轻度升高与冠状动脉狭窄显著独立相关，预测冠心病理想的NT-proBNP切点为64.3 ng/L(敏感度82.5%、假阳性为34%)。提示，在排除了影响NT-proBNP的人群中，NT-proBNP水平可以识别需要行冠状动脉造影的患者。

不同的心脏标志物，反映了非ST段抬高ACS (NSTE-ACS)发病机制中的不同途径［9］。测定NSTE-ACS患者不同心脏标志物，可以了解患者的危险性和ACS病情的稳定性。Eggers等对877例NSTE-ACS患者，分别测定随访开始、6周和6个月的血NT-proBNP、C反应蛋白、肌钙蛋白I和校正肾小球滤过率。结果显示，在所有标志物中，NT-proBNP与病死率相关性最强，在随访开始、6周和6个月测定点均如此。NT-proBNP是判断NSTEACS患者病情是否稳定和转归是否不良的一个可靠预测因子。

Lorgis等为了探讨年龄对NT-proBNP评估急性心肌梗死(AMI)的影响，对3291例AMI患者进行分析。多变量分析显示，NT-proBNP对AMI患者转归的预测能力超过传统危险因素。NT-proBNP对AMI患者转归的预测不受年龄的影响，NT-proBNP可以有效地识别各年龄组高危AMI患者。Haeck等［10］为了探讨在接受冠状动脉介入治疗(PCI)的非前壁AMI患者中的预测价值，将NT-proBNP与其他心脏标志物进行比较。对206例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者进行NT-proBNP和其他心脏标志物及心脏核磁共振检查。结果显示，接受PCI的非前壁STEMI患者住院时NT-proBNP＞260 ng/L可以独立预测患者左心室功能障碍，NT-proBNP有助于接受PCI的非前壁STEMI患者危险分层。

Verouden等［11］采用NT-proBNP和其他4种生物标志物分析接受PCI治疗的STEMI患者ST段恢复情况。结果显示，与其他反映心肌坏死、肾功能和炎症的标志物相比，NT-proBNP是预测ST段恢复不良的最强标志物。Damman等［12］用NT-proBNP与其他标志物来分析接受PCI治疗的急性STEMI患者病死率。结果显示，与其他心脏标志物相比，NT-proBNP水平对PCI治疗的急性STEMI患者病死率预测力最强。NT-proBNP和其他标志物相结合，可以准确识别高危患者。

4 小结

与BNP相比，NT-proBNP无生物活性，半衰期长，体外稳定性强，有效检测时间长，不受体位改变和日常活动影响，在HF患者中的浓度较BNP高，且精密度和敏感度更高，因此，NT-proBNP临床应用越来越广泛和普及。因为影响心肌细胞释放NT-proBNP的因素较多，推荐用NT-proBNP诊断HF时，需采用“双截点”策略。最新的临床证据表明，NT-proBNP可识别人群中HF高危患者，对HF的诊断和转归的判断具有较高临床价值，但是，用NT-proBNP指导HF治疗仍有争论。NT-proBNP水平可以识别需要行冠状动脉造影的患者，是判断NSTE-ACS患者病情是否稳定、转归是否不良的一个可靠预测因子。与其他心脏标志物相比，NT-proBNP对接受PCI的急性STEMI患者病死率预测力最强。NT-proBNP越高，患者预后越差。如治疗后NT-proBNP下降30%以上，则考虑患者预后良好。NT-proBNP对CVD的预测能力，同样也适用糖尿病人群。

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Value of N-term inal pro-brain natriuretic peptide measurem ent in diagnosis and treatment of cardiovascular disease

ZHENGGang1，WANG Lin2.1 Department of Cardiology，Tianjin Third Hospital，Tianjin 300250，China;2 Tianjin Heart Disease Research Institute

ZHENGGang，Email:tjdsyyzg@sohu.com

Natriuretic peptide，brain;Cardiovascular diseases;Clinial study

2012-02-09)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.003

300250天津市第三医院心内科，天津市老年病研究所(郑刚);天津市心血管病研究所(王林)

郑刚，电子信箱:tjdsyyzg@sohu.com