保护肾脏，关注心脏--关注慢性肾脏病的防治

谢晋湘

2012年3月，一项在中国13个省市5万名18岁以上成人中进行的慢性肾脏病研究显示，我国慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患病率10.8%，患病总人数达1.195亿，即平均每10个成年人中就有1人患有CKD，CKD已成为中国严重的公共卫生问题[1]。

CKD患者在发病早期大多没有主观不适，容易被忽视，肾功能往往在不知不觉中逐步恶化，最终发展至终末期肾病而需透析治疗。定期检査尿常规和血生化，及时发现蛋白尿或微量白蛋白尿等早期迹象，并进行相应治疗，可以达到延缓CKD进展的目的，甚至可以长期维持现状。

对于轻度肾功能受损的患者，肾功能是心血管病发病的重要独立预测因子，CKD进行性加重是导致患者心血管病发病率和死亡率增加的主要原因，即使是轻至中度的CKD亦可伴有心血管事件的增加。K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）指南已证实心血管病是CKD患者的首位死亡原因。CKD患者病程超过10年，则发生冠状动脉性心脏病（冠心病，CHD）的风险增加20%，提示CKD应作为CHD的等危症进行管理。2009年，Haga等[2]报道年龄≥66岁，无CKD的患者其CHD 2年死亡率为40%，而CKD患者发生心肌梗死（MI）后即使接受血管重建术（CABG或PCI），死亡率仍高达80%。2010年《柳叶刀》（Lancet）发表的一项荟萃分析[3]表明，14项尿白蛋白/肌酐（ACR）测量研究和7项eGFR（估算的肾小球滤过率）测量研究均显示全因死亡与ACR呈线性相关，其中心血管病死亡亦与ACR呈线性相关，与eGFR则呈显著负相关，这说明CKD严重影响了CHD患者的预后。

1 心肾共病——慢性肾脏病与心血管病关系密切

1.1 CKD与CHD发危险因素相似 两类疾病的共同危险因素包括高血压、糖尿病和血脂紊乱。通过降压、控制高血糖，阻断肾素血管紧张素系统和戒烟，可同时改善心血管病和肾脏病结果。动物实验也证实，高脂饮食可导致动物可出现肾损害，高胆固醇可促进肾动脉硬化，损伤肾小球及系膜细胞、足细胞；对模型动物进行调脂治疗后，可减少组织结构的损害，改善肾功能。

1.2 CKD与CHD发病通路一致 多种危险因素通过损伤血管内皮诱发炎症反应及氧化应激反应，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进入血管壁后形成泡沫细胞，逐渐发生动脉粥样硬化（AS）及血管壁的病理性重构，进而发生冠心病、心肌梗死、脑卒中、肾功能不全和外周血管病等事件，最终导致心力衰竭、肾功能衰竭。因此动脉粥样硬化是CHD和CKD的重要发病机制之一，防治动脉粥样硬化已不仅仅是心内科医生的工作，同时也是肾科医生不容推卸的责任。

2 关注肾功能，保护肾脏--从CHD患者开始

鉴于20%～30%的CHD患者合并有CKD，而同时约50%的CKD患者会发生CHD，因此CHD患者同时应当注意保护肾脏。所有CHD患者都应评估是否合并CKD，并以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。

2.1 CHD患者要进行CKD的筛查 美国心脏协会（AHA）和美国肾脏基金会（NKF）共同推荐[4]：①所有CHD患者应使用MDRD公式计算eGFR作为评估CKD的指标，若eGFR＜60ml/（min · 1.73m2）则视为异常(Ⅰ类，C级证据）；②所有CHD患者应进行白蛋白/肌酐（ACR）筛查以确定是否同时存在肾损伤；③所有CHD患者均应筛查肾脏疾病证据（使用MDRD法估算eGFR和ACR定义的肾病，Ⅱa类，C级证据）。

2.2 血压控制 与理想血压115/75mmHg（1mm Hg=0.133kPa）相比，血压每升高20/10 mmHg，则心血管死亡风险升高1倍。而降压治疗可带来明显的心、脑、肾、血管的保护作用，血压每下降10/5 mmHg，就可使心脑血管事件下降40%，CHD事件下降16%，总主要心血管事件下降20%。高血压和动脉硬化是引发CHD的主要危险因素之一。降压治疗可以延缓和逆转潜在的动脉硬化过程。AHA防治缺血性心脏病高血压治疗指南提出高血压治疗策略应以降压加他汀为核心的[6]。ASCOT-LLA也证实在降压基础上联合使用阿托伐他汀，可进一步降低CHD事件36%[7]。

2.3 选择同时有心肾保护作用的药物 冠心病患者临床一定要注意合理用药，最好选择同时具有心、肾保护作用的治疗药物，并避免使用有潜在肾损害的药物，如造影剂。一项回顾性分析[5]显示，接受介入治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者在应用造影后，发生肾功能不全者达62.6%。

2.3.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的应用 ACEI/ARB阻止了血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的合成及与受体结合，奠定了传统RAS系统在降压治疗之外对靶器官保护的病理生理基础。大量循证医学证据证实，RAS阻断剂不仅具有降压作用，还具有早期干预血管损害、延缓及逆转大动脉的僵硬和粥样硬化以及减少蛋白尿和肾脏保护作用[8]。

2.3.2 他汀类药物的应用 他汀类药物在CHD二级预防中的获益己得到4S、CARE，LIPID、TNT、IDEAL等多项研究证实，随访时长16周至6年不等。结果均显示他汀可将主要终点事件降低11%～51%。

TNT研究共纳入8469例患者进行肾功能亚组分析，其中4829例eGFR＜60ml/（min · 1.73m2）。这些患者随机进入阿托伐他汀10mg与80mg组，平均随访59.9月，结果显示阿托伐他汀能够显著增加eGFR，且80mg组更为明显[9]。2006年《美国肾脏病学会杂志》发表的一项荟萃分析[10]结果显示，他汀类药物能够显著延缓受试者eGFR的下降幅度，约为1.22ml/（min · 年）（95%CI：0.44～2.00），减少白蛋白尿或蛋白尿（0.58 Units，95%CI：0.17～0.98）。2008年Shepherd等报道了TNT亚组分析结果显示阿托伐他汀10mg组eGFR增加了3.5ml/（mim ·1.73m2），阿托伐他汀80mg组则增加了5.2ml/（min · 1.73m2）。CARDS对2838例2型糖尿病患者进行了一级预防研究，其中CKD患者占34%，蛋白尿患者占21.5%，经阿托伐他汀10mg治疗的CKD患者较安慰剂组CKD的患者心血管事件降低了43%，脑卒中降低了61%，eGFR净改善为0.18ml/（min · 1.73m2· 年），合并蛋白尿患者改善净为0.38ml/（min · 1.73m2· 年）[11]。

2011年，欧洲心脏学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南再次肯定了他汀类药物的心肾保护作用，指南指出：①CKD是心血管病的等危症，对这些患者行降LDL-C治疗是首要推荐目标（Ⅰ类，A级证据）；②降低LDL-C可降低CKD患者的心血管风险（Ⅱa类，B级证据）；③他汀可适度延缓肾功能减退，延缓发展到需透析治疗的终末期肾病（Ⅱa类，C级证据）；④鉴于他汀对病理性蛋白尿（＞300mg/d）的有利作用，对2～4期CKD患者应考虑应用他汀（Ⅱa类，B级证据）；⑤对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C＜1.8mmol/L（Ⅱa类，C级证据）[12]。

高脂血症可能通过直接对肾小球基底膜的作用加剧肾损害，而他汀类药物主要通过改善内皮功能增加肾脏灌注改善肾小球滤过率，同时还可作用于单核细胞趋化性蛋白-1和转化生长因子-β（TGF-β），通过降低肾间质的炎症和纤维化而降低蛋白尿。

3 慢性肾脏病的早期筛查与防治

3.1 常用的肾功能监测手段 ①血肌酐（Scr）24小时清除率；②核素（DTPA）GFR；③基于Scr的eGFR，Cockcroft-Gault公式：（140-年龄）×体重（kg）×0.85（女性）/72×Scr（mg/dl），MDRD公式（ml/min · 1.73m2）：1.86×Scr-1.168×年龄-0.203×0.74（女性）。

3.2 药物和非药物治疗 ①戒烟、运动、控制体重、健康饮食等生活方式改变；②降压：首选ACEI/ARB，钙通道阻滞剂（CCB），β受体阻滞剂，利尿剂；③控制高血糖。

4 小结

4.1 “心”与“肾”互相影响 ①CHD患者30%合并CKD，CKD患者50%合并CHD；②CKD患者首要死亡原因为心血管病，CHD患者合并CKD时死亡风险亦显著增加；③应对所有CHD患者进行CKD筛查；④在对CHD患者进行治疗时，要充分考虑对CKD的影响。

4.2 他汀类药物可同时带来心肾获益 他汀类药物不但可以显著降低患者的心血管风险，还对患者肾功能及蛋白尿具有一定的改善作用。但不同的他汀类药物在肾脏安全性和肾脏保护作用方面不尽相同，考虑到他汀治疗需维持终身，在高龄患者、糖尿病患者，应特别谨慎地选择他汀类药物，应尽量选择临床使用经验丰富、疗效证据充分、安全可靠的他汀类药物。

[1]Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J].Lancet,2012,379(9818):815-22.

[2]Hage FG, Venkataraman R, Zoghbi GJ, et al. The scope of coronary heart disease in patients with chronic kidney disease[J]. J Am Coll Cardiol,2009,53(23):2129-40.

[3]Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K, van der Velde M, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis[J].Lancet,2010,375(9731):2073-81.

[4]Brosius FC 3rd, Hostetter TH, Kelepouris E, et al. Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease[J]. Circulation,2006,114(10):1083-7.

[5]ACS-PCI患者肾功能状态调查协作组,霍勇,何华.急性冠状动脉综合征接受介入治疗患者肾功能状态多中心注册研究[J]. 北京大学学报（医学版）,2007,39(6): 624-9.

[6]Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease[J].Circulation,2007,115(21):2761-88.

[7]Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet,2003,361(9364):1149-58.

[8]Barnett AH. Preventing renal complications in diabetic patients:the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL)study[J]. Acta Diabetol,2005,42(Suppl 1): S42-9.

[9]Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study[J]. Clin J Am Soc Nephrol,2007,2(6):1131-9.

[10]Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, et al. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis[J]. J Am Soc Nephrol,2006,17(7):2006-16.

[11]Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Effects of atorvastatin on kidney outcomes and cardiovascular disease in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) [J]. Am J Kidney Dis,2009,54(5):810-9.

[12]European Association for Cardiovascular Prevention &Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL,et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society(EAS)[J]. Eur Heart J,2011,32(14):1769-1818.