β受体阻滞药在慢性心力衰竭治疗中的作用

吴爱峰

慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病发展至晚期或终末期的表现，也是心血管疾病病死的主要原因之一。随着人口老龄化，CHF的患病率和病死率呈明显上升趋势，其主要病死原因是恶性心律失常导致的猝死。在过去十余年中，心衰的治疗有了根本性转变，即从短期的血流动力学（药理学模式）转化为长期的修复性策略（生物学模式）。β受体阻滞药(β-RB)成功用于CHF的治疗就是这一治疗理念发生根本性转变的范例。本文就β-RB在CHF治疗中的作用作一综述。

1 β受体阻滞药治疗慢性心力衰竭的临床证据

β-RB具有很强的负性肌力作用，以往被禁用于心力衰竭的治疗。自1975年瑞典医生Waagstein F等应用美托洛尔治疗CHF临床研究结果显示心功能改善，迄今已有20个以上的安慰剂对照随机试验[1]，逾2万例CHF患者应用β-RB，入选者左室射血分数(LVEF)＜35%～45%，美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅲ级，包括病情稳定的Ⅳ级和心肌梗死后心衰患者，结果证实：长期应用β-RB能改善心衰的临床情况和左室功能，降低病死率和住院率，且显著降低猝死率41%～44%。心力衰竭的随机干预临床试验(MERIT-HF试验)[2]是迄今为止最大的试验，入选3991例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者，平均随访18个月，应用美托洛尔缓释片平均剂量159mg/d，因美托洛尔缓释片组总病死率降低34%提前结束。另外，心力衰竭引起的病死率降低49%，猝死率下降41%。亚组分析：795例LVEF＜25%，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的严重心力衰竭患者，美托洛尔缓释片组与安慰剂组年病死率分别为11.7%和19.1%，死亡危险率降低39%，猝死率降低45%。

β-RB和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在CHF治疗中的协同作用已被证实，β-RB能够在单用ACEI的基础上使总病死率、住院率进一步降低，尤其在降低心源性猝死方面效果更加明显。心脏再同步化—心力衰竭研究(CARE-HF)[3]试验也显示，不用β-RB与加用β-RB的RR分别为28%和41%。以上这些研究结果均提示β-RB和ACEI等神经内分泌抑制药在治疗心力衰竭时具有协同作用，且β-RB可能优于ACEI，尤其在降低心源性猝死方面。

为提高β-RB在老年患者和/或严重心衰中的应用，意大利BRING-UP2研究评价了临床实践中卡维地洛在1518例≥70岁和/或LVEF＜25%、休息时有心衰症状的患者中安全性和疗效，结果显示：卡维地洛能降低老年心衰的病死率以及改善严重心衰的预后，且不增加不良事件的危险。慢性心力衰竭的随机对照试验表明，β-RB能使心源性猝死发生率降低40%～50%[4]。德国学者Jost等对397例以往认为有β-RB禁忌的CHF患者进行研究，主要包括收缩压略低于100mmHg、合并慢性阻塞性肺疾病、实施血运重建术、合并可能影响预后的其他严重疾病等，结果表明，β-RB在治疗过程中仍能有效降低全因病死率28%。

β-RB治疗心力衰竭的独特之处是显著降低猝死率，在某些特殊的心力衰竭患者，如合并糖尿病者以及老年心衰患者，β受体阻滞药同样有效。MERIT-HF亚组分析，在NYHAⅡ～Ⅳ级的心力衰竭患者中猝死率分别占心力衰竭病死率的33%、59%、64%。一项CHF治疗的随机对照试验显示，在不同的年龄、性别、心功能分级、LVEF及缺血性或非缺血性疾病、糖尿病或非糖尿病患者中，β-RB在治疗中取得了一致的临床益处。

CHF易诱发恶性室性心律失常，增加心室颤动和猝死的发生率。Freemantle等[5]通过对33 837例急性心肌梗死患者观察发现，应用β-RB在平均随访25.1个月中，可以降低43%室性心律失常等病死率。

综上所述，β-RB在CHF治疗中有着不可替代的重要地位。

2 β受体阻滞药治疗慢性心力衰竭的作用机制

心力衰竭主要的发病机制是心室重构[6]，心室重构则是由于交感神经系统(SNS)和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)过度兴奋[7]，导致一系列神经内分泌因子产生增加，并引起多种细胞因子激活[8]，心肌细胞能量代谢异常及氧化应激等多种机制均参与心室重构的发生和发展，加重心肌损伤和心功能恶化，增加恶性心律失常和猝死的发生率。因此，心力衰竭治疗关键是阻断神经内分泌-细胞因子过度激活，阻断心肌重构[9]。β-RB是一种有效的神经内分泌抑制药，同时具有修复免疫、抗炎、降低心肌耗氧量、改善能量代谢、抗氧化等作用，可延缓或逆转心肌重构，改善心功能，降低恶性心律失常和猝死的发生率，改善心力衰竭长期预后。

2.1 延缓或逆转心室重构 CHF时SNS和RAAS过度兴奋使心脏结构重构并电重构而诱发心力衰竭和恶性心律失常、猝死。β-RB能够阻断神经内分泌的激活，显著降低左室重量，减小左室容量，改善心室形状（椭圆化），明显提高LVEF。Hoffman等[10]在CHF大鼠试验中研究了β-RB对心肌成纤维细胞外基质蛋白的作用，结果表明卡维地洛可减轻细胞外基质的过度表达，并认为这种作用和其抗增殖及抗氧化作用有关。Lotze等[11]证明卡维地洛可以阻断血小板源生长因子导致的扩张型心肌病患者心肌纤维化，延缓心室重构，改善其长期预后。

2.2 抑制神经内分泌的激活 CHF时心肌收缩力减弱，心输出量下降，使SNS和RAAS激活，早期SNS和RAAS激活起一定代偿作用，但长期激活可导致心肌肥厚，心肌细胞纤维化，进而出现心力衰竭，并可诱发心律失常甚至猝死。β-RB能够从根本上抑制心力衰竭患者SNS和RAAS兴奋，而且这种作用远远超过它的负性肌力作用所引起的不良反应。长期SNS激活导致室壁重量增加，并且外周血管阻力增加导致室壁张力增加，肾血流量减少使钠排出量降低，水钠潴留，心脏负荷增加；去甲肾上腺素导致心肌肥厚，增加心率及心肌收缩力使心肌耗氧量增加，却减少冠状动脉对肥厚心肌的血供，引起心肌缺血；SNS激活增加触发活动，导致心肌细胞自律性升高心律失常，另外，去甲肾上腺素可增加其他神经内分泌系统活性；最后通过刺激终末分化细胞生长和氧化应激，去甲肾上腺素触发程序性细胞死亡或凋亡，这些不良反应是通过α1、β1、β2肾上腺素能受体的介导。β-RB通过阻断β受体、拮抗交感神经对心脏的作用，从而抑制上述种种不良反应，改善心脏功能。

2.3 抑制机体炎症反应 近年来研究表明，炎症介质的过度活化也在心力衰竭的发展过程中起重要作用[12]。炎症性细胞因子在调节心脏结构和功能中起重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6在心力衰竭患者循环和心肌组织中的水平明显升高，并且与疾病的严重程度正相关。试验发现[13]，早期应用β-RB治疗急性心肌梗死大鼠可以降低心肌TNF-α和IL-1β基因以及蛋白的表达，显著增加IL-10的表达，IL-10是一种抗炎性细胞因子，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表达并减轻炎症反应，β-RB治疗后心肌组织TNF-α蛋白的表达与心脏功能指标LVEDd呈明显正相关，提示β-RB改善心功能的作用可能与其降低心肌细胞促炎细胞因子和升高抗炎因子的免疫药理学作用有关。

2.4 抗心律失常作用 CHF患者由于神经内分泌过度激活，血浆中儿茶酚胺浓度可显著升高，减少心肌细胞β受体的密度，毒害心肌，促发恶性室性心律失常，增加心室颤动和猝死的发生率。CHF可以并发各种类型的心律失常，且大多数心律失常可使性能进一步恶化，并与心力衰竭互为因果。β-RB的独特之处是能够防治心律失常、显著降低猝死率，β-RB通过阻断β受体拮抗SNS，抑制心肌纤维化，改善心肌电重构，并减少触发活动，从而防止心律失常的发生。临床实践证明长期应用β-RB能够降低缺血性心脏病患者室性心律失常的发生率[5]。β-RB是唯一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药。

2.5 抗缺血作用 冠状动脉粥样硬化性心脏病是导致CHF的最主要的心脏疾病，长期应用β-RB有明确的抗心肌缺血作用及预防心肌梗死患者再梗塞的作用。这些益处与β受体阻滞药能减慢心率，降低心肌耗氧量，并延长心室舒张时间，缓解由于交感神经系统功能亢进引起的冠脉痉挛等作用有关。一项卡维地洛治疗心肌梗死后心力衰竭的随机试验[14]显示，卡维地洛能够改善心肌缺血缺氧，继而改善心功能。

2.6 抗氧化作用 临床研究证实心力衰竭过程中有氧自由基的产生，这些高反应性的分子能够诱导损害性反应如脂质过氧化，对心肌膜、钙离子代谢和β受体腺苷酸环化酶系统引起损害，增加的氧化压力对心室重构有明显影响，通过氧自由基刺激心肌细胞生长、凋亡，成纤维细胞增生和基质金属蛋白酶/组织型抑制剂进行调解抑制胶原重构[15-16]。线粒体是心肌中氧自由基的来源，β-RB是一种强效抗氧化剂，能提供保护线粒体的作用，一项临床实践证实卡维地洛具有抗氧化、抗增殖特性，能抑制胶原分解，从而防止心肌进一步重构和扩张[17]。

3 慢性心力衰竭患者应用β受体阻滞药的潜在不利影响

β-RB具有很强的负性肌力作用，在应用初期可以使血压下降、心率减慢、左室充盈压上升、心输出量下降，尤其在有明显水钠潴留、严重心力衰竭心功能不稳定时使用或加量将导致心脏功能恶化[18]。在β-RB治疗早期可引起水钠潴留，多数通常没有症状，但可以通过检测体重发现，水钠潴留增加心脏负荷，使心力衰竭恶化，因此医生在应用β-RB时应特别关注应用的计量。当心力衰竭严重、需要应用正性肌力药物时，β-RB有可能影响多巴胺、多巴酚丁胺的疗效。

4 合理应用β受体阻滞药

β-RB作为治疗心力衰竭的一线药物，并非利用其短时血流动力学效应，即早期并不缓解症状，而是应用β-RB对抗交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统发挥的长期生物学效应，从而改善远期预后。

明确了β受体阻滞药在心力衰竭治疗中的重要地位及不利影响后，如何正确使用β受体阻滞药还需要注意以下两点:①抓住时机，及时应用。加用β受体阻滞药时，ACEI剂量不需达标，使用小剂量ACEI联合β-RB，优于单纯增加ACEI剂量；使用利尿药、普通剂量ACEI后病情稳定，无明显水钠潴留即可加用β-RB；ACEI与β-RB联合应用时，可交错滴定，以使血压、心率稳定达标；②注意避免β-RB的不合理应用。在临床实践中，不合理应用β-RB的情况比比皆是，如仍存在明显水钠潴留时开始使用β-RB或增加剂量；仍存在急性心力衰竭时单纯为控制心室率而急于使用；开始应用β-RB和加量过程中缺少必要监测，盲目使用大剂量；缺乏对症状反复或加重的认识和处理经验，简单将β受体阻滞药减量或撤药等。应用β-RB应遵循小剂量开始，逐渐增加剂量，力求达到靶剂量或最大耐受剂量的原则，坚持长期应用。

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