恶性胶质瘤的治疗现状及进展

王汉东， 潘 灏

恶性胶质瘤(malignant gliomas，MG)包括胶质母细胞瘤(glioblastomas，GBM)、间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytomas，AA)、间变性少支星形细胞瘤(anaplastic oligoastrocytomas，AOA)及间变性少支胶质细胞瘤(anaplastic oligodendrogliomas，AO)，其中GBM的年发病率为3.19/100 000人。美国脑肿瘤注册中心(Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)在2004―2007年间的统计数据指出，GBM在所有胶质瘤中的比例为53.7%，AA占6.7%。目前尽管采取最大限度的手术切除及术后放化疗等综合治疗，但是MG的临床预后仍不乐观，其中 GBM的中位生存期为3.3个月(11.3～14.6个月)，5 年相对生存率(relative survival rate)仅为 4.75%，AA 为 27.36%，AO 相对好些，为49.40%。因此对于MG的治疗，尤其是如何控制MG的复发及改善患者生活质量仍然任重而道远。

1 手术治疗

手术切除是MG首选且最重要的方法，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟回为边界，沿肿瘤边缘的白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除。对于初诊MG，与仅活检相比，手术切除可以明显改善患者存活率及预后。手术切除的优势不仅在于可以明确病理，有效地指导后续的放化疗，而且因为切除肿瘤而降低了颅内压，防止因肿瘤生长或放化疗造成脑组织水肿所引起的颅内压增高。对于复发MG，有条件者应再次手术切除肿瘤，这样不仅可以延长患者生存期，而且其中近半数患者的术后Karnofsky行为评分(Karnofsky performance status，KPS)也较术前增高。但是有研究指出，与二次手术后同时接受放/化疗的患者相比，仅接受二次手术的患者的存活率明显下降，并据此提出二次手术必须结合放化疗等综合治疗才能改善患者预后［1］。对于复发的单个病灶MG，如不累及脑干、丘脑等重要结构，应积极考虑二次手术，但是对多病灶或累及重要结构的单发MG，则应在接受适度的手术处理后进行其他治疗。对二次手术患者预后的评估，既往多是根据KPS评分、肿瘤切除程度、两次手术的间隔时间及患者年龄等因素去评判，方法多较为复杂且相关性较差，在此推荐一个相对简单易行的评分标准，即对于复发GBM，肿瘤累及语言、运动区或大脑中动脉M1、M2周边区域;肿瘤体积≥50 cm3;KPS≤80，均提示二次手术后患者生存期缩短。Park等［2］采用以上3项指标各计1分给患者评分，将患者分为3组:好(0分)、中(1～2分)、差(3分)，相对应的术后中位生存期分别为 10.8、4.5 和1.0 个月。

尽可能多地切除肿瘤、尽可能好地保护神经功能是肿瘤切除手术中应遵循的基本原则。术中导航、功能MRI、术中MRI等新技术的广泛运用为医生实现这样的目标提供了有益的帮助。常规导航存在术中因释放脑脊液、脱水、过度通气等因素引起的脑移位，难以实现实时精确的定位。而术中MRI的使用可以实现术中实时定位，对于指导术者定位残余肿瘤及功能结构起着重要作用。与传统手术方式相比，术中MRI的使用可以提高GBM的手术切除率，提高生活质量，延长生存期。而将功能MRI与术中MRI导航结合，将进一步改善手术的精确度，利于对语言区、运动感觉区、传导束等重要功能结构的保护。Sun等［3］就报道将弥散张量成像整合于手术显微镜中实行导航，同时结合术中MRI来切除累及视放射的胶质瘤，平均肿瘤残余率为5.3%(36例)，首次术中MRI与最后一次术中MRI的肿瘤切除比例分别为88.3%和95.7%，显著提高了肿瘤切除的程度。此外，术中荧光导航(fluorescence-guided resection，FGR)也是目前值得关注的一个方向。利用5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)实现的荧光导航可以将肿瘤全切率从36%提高到65%，术后6个月的无进展生存期的比率也从21.1%提高到41.0%［4］。相信随着这些新技术的推广使用，MG的手术治疗效果，尤其是患者术后的KPS评分必将得到进一步提高。

2 放射治疗

作为MG最重要的辅助治疗手段，放射治疗的效果已得到广泛认可。但是放疗对中枢神经系统造成的损伤难以完全修复，因此对于复发MG的再次全脑放疗仍存在争议。目前多认为至少间隔6个月以上才可以进行再次放疗。近年来，立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)及无框架分割立体定向放疗(fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT)的发展使得放疗并发症明显下降。复发MG患者接受SRS后，患者总体存活时间为23个月，无进展期为4.6个月，预后改善明显，但是WHOⅢ级肿瘤患者的总体存活时间为37.5个月，无进展期为8.6个月，预后改善并不明显。值得注意的是，SRS多用于小的残余或复发肿瘤，如果瘤体过大，照射体积增大必将导致过多的正常组织暴露于高剂量射线下，从而增加放疗并发症出现的几率。与SRS不同，FSRT通过分次照射将放疗剂量叠加于肿瘤部位，因此其对周边组织的损伤相对更小，适合于较大肿瘤的放疗。FSRT治疗复发GBM患者的中位生存期为9个月，1年无进展存活率为22%，总体存活时间为27个月。

除了常见的外部照射之外，肿瘤内的近距离放射治疗也逐渐得到临床医生的重视。将核素125I置于复发GBM瘤床内进行内照射，患者实际生存时间可达到47周左右，即使对于不能进行肿瘤切除的患者，也可以明显延长患者的生存期。

3 化学治疗

化学治疗是治疗MG的另一选择。替莫唑胺(TMZ)是MG的一线化疗药物，标准给药方案为放疗时同步化疗，口服TMZ 75 mg/m2。放疗结束后4周，继续辅助TMZ治疗，150 mg/m2，连续用药5天，28天为1个疗程，若耐受良好，则在以后的疗程中增量至200 mg/m2，推荐辅助TMZ化疗6个疗程。与单纯放疗相比，放疗加TMZ化疗可以将MG患者的2年生存率从11.2%提高至27.3%，5年生存率从1.9%提高至9.8%。而对于复发胶质瘤，目前证实对于标准化疗方案的反应率仅为30%。由于DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine methyltransferase，MGMT)在 TMZ 化疗耐药中的重要性越来越得到重视，因此出现很多新的给药方案，以期通过延长给药时间来诱导肿瘤内的MGMT缺失。Wick等［5］提出一种新的隔周给药方案，即每4周内的1～7天和15～21天给药，剂量为每天150 mg/m2，结果显示6个月无进展存活期(progression-free survival，PFS)的 GBM 患者达43.8%，1年存活率达23%，且没有出现严重的淋巴细胞减少和机会致病菌感染。此外，尚有28天周期内的21天给药，每天剂量为75～100 mg/m2;或者50 mg/m2每天持续给药的方案等，这些方案的效果仍在进一步的临床验证中。在TMZ治疗失败时，也可以考虑其他种类的化疗药物作为补救治疗，如亚硝基脲类的洛莫司汀、尼莫司汀、替尼泊苷、长春新碱及顺铂等，这些药物的使用可以在一定程度上延长患者的生存期［6-7］。

除了全身用药外，在肿瘤病灶局部使用化疗药物也值得关注。与全身用药相比，局部用药可以绕过血脑屏障，并可避免全身用药导致的药物副作用。研究表明，对于初发GBM，局部使用卡莫司汀植入膜剂Gliadel Wafer可以延长患者生存期，且没有发现严重药物副作用，但尚无有效证据证实其可以延长患者肿瘤无进展生存期及提高生活质量。对于复发GBM，卡莫司汀植入膜剂没能显著延长患者生存期。目前尚未见该药在国内使用的临床报道。

对于化疗药物来说，现在仍难以逾越的障碍还是化疗耐药性，尤其是多药耐药性(multidrug resistance，MDR)值得进一步关注。从临床上来说，MDR可以分为原发性耐药(治疗初始就存在)和继发性耐药(治疗后存在)，其中继发性耐药可能与基因突变以及药物的筛选作用有关。随着分子病理学的发展，现已确认多种基因如MGMT、凋亡相关蛋白、转运蛋白等均与胶质瘤继发性耐药有明确关系。MGMT是一种DNA修复酶，通过去除鸟嘌呤O6位点的烷基来实现耐受烷化剂药物。MGMT表达上调可以明显增强肿瘤细胞对TMZ、BCNU等烷化剂的耐受性，使用MGMT选择性抑制剂O6-benzylguanine(O6-BG)可以显著抑制MGMT活性，增强化疗药物效果。而恶性胶质瘤患者MGMT启动子甲基化提示患者对TMZ、BCNU化疗较为敏感及预后相对改善［8］。Bcl-2和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为凋亡相关蛋白，可以抑制体内细胞的凋亡过程，从而导致细胞耐药。而P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)及多药抗药性相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)均属于转运蛋白，通过底物转运来实现耐药。上述基因在MG内均存在表达上调［9-10］，这些基因表达的升高也提示化疗耐药及预后不良［11-12］。

4 其他治疗

除了上述治疗方法外，针对肿瘤血管生成、肿瘤干细胞、病毒转染、免疫治疗等多种方式的研究也均在进行中，部分已进入临床研究阶段。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促进血管生成，对恶性肿瘤的持续生长起着重要作用。贝伐单抗(bevacizumab)作为VEGF的单克隆抗体，可以抑制VEGF的活性。研究证实，贝伐单抗单独使用或与伊立替康联合使用治疗复发胶质瘤的治疗有效率达20%～60%，无进展生存期达6个月的患者比例可达25% ～50%。此外，光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)也被尝试用于胶质瘤的辅助治疗。其原理为肿瘤细胞选择性吸收光敏剂，然后用合适波长的光线照射来激活光敏剂，从而导致肿瘤细胞死亡。使用5-ALA诱导的原卟啉Ⅸ作为光敏剂进行的光动力治疗复发的局限MG，中位生存期可达15个月。一项单中心随机对照临床研究也证实，荧光导航辅以术后光动力治疗可以将GBM患者的平均生存期从24.6周延长至52.8周［13］。这些新药物、新技术的使用为MG的治疗开启了新方向，但疗效仍有待临床大规模使用的检验。

总之，对于MG的治疗目前仍推荐以手术为主，尽可能的全切肿瘤，再辅以放疗加同期及后续TMZ化疗。治疗失败后仍可以考虑尝试其他种类的治疗方式。针对不同的患者，应根据其肿瘤部位、大小、分子病理等多方面因素，制定个体化的治疗方案，以实现最佳的肿瘤控制结果。对于MG预后的判断，目前已经证实的预后因素有1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化及IDH-1/2突变，这些预后因素的存在均提示肿瘤对放化疗反应敏感、患者无进展生存期延长。

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