亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察

罗保安

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病，其发病率为10%左右，而且有近95%的患者具有特殊的细胞遗传异常［1］。冯雅青等［2］对APL的研究发现其具有起病急、病情严重以及具有明显的出血倾向等特点，从而其指出对患者采用早期诱导治疗具有较好临床疗效。Sanz等［3］对APL患者的临床研究认为由于其具有明显的临床以及生物学特点，从而对其采用其他类型的急性髓系白血病的化疗方案进行治疗容易加快患者出现弥散性血管内凝血(DIC)，而且容易出现骨髓抑制，从而导致患者具有较高的临床死亡率。Vega-Ruiz等［4］对全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)以及亚砷酸(arsenic trioxide，ATO)是现阶段主要进行治疗APL的药物，本临床研究对我院收治的APL患者的临床以及实验室特征进行探讨，并对两种药物的临床疗效以及实验室特征有了较好的认识，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2005年2月至2010年11月我院收治的初次诊断为APL的患者28例，纳入本临床研究的所有患者均满足FAB标准［5］的AML·M型。其中男17例，女11例;年龄为7～62岁，平均年龄为(35±9)岁;临床表现:皮肤黏膜出血23例，发热21例。对其进行实验室检查，结果提示患者为PML-RAROL融合基因阳性以及患者均为经典t(15:17)q(22:12)染色体异常。排除标准:患者有两种以上的肿瘤病史，不能提供其基本临床特征以及干预措施相关信息的病例报道，无严重的肝肾功能异常，随机将其分为联合组以及对照组，其中来联合组14例，对其采用ATRA联合ATO进行治疗，对照组14例，对其采用ATO进行治疗，2种患者其年龄、性别比及临床表现和患病时间等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案 对本临床研究的所有患者均给予成分输液，对其凝血功能进行纠正，并对有感染症状的患者进行抗生素治疗，对于联合组患者出现高白细胞血症时，当期外周血白细胞计数＞10×109/L时，对其采用羟基脲2～6 g/d进行治疗，并对部分患者采用柔红霉素40 mg/d进行治疗2～3 d。对于出现肝肾功能异常的患者的进行对症治疗。对于出现维甲酸综合征的患者进行ATRA的减量或停用，并对患者进行对症治疗。治疗组患者对其采用ATO(厂家:山东良福制药有限公司，批号:20060616)10 mg/d进行治疗，直到其达到完全缓解。联合组患者在对照组基础上采用ATRA进行40～60 mg/d进行治疗，直到患者完全缓解。

1.3 观察指标 对本临床研究的所有患者在治疗3个月及停药后对其进行长期血尿常规、凝血功能、肝肾功能以及心电图、骨髓形态学等进行检查，并对患者APL的治疗效果进行评估，同时对患者的诱导时间、早期病死率、复发率、白细胞峰值及骨痛、头痛、胃肠道症状等不良症状发生情况进行观察。

1.4 完全缓解标准 对本临床研究的所有患者根据参考文献［6］的血液病诊断以及疗效的相关标准，结合患者的骨髓象、血象、临床特征对其进行评价。

1.5 随访 对本临床研究的所有患者进行为期13～49个月的随访，随访中位数为34个月。随访中对患者的疗效以及临床表现以及并发症等进行观察。

1.6 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 2组患者临床完全缓解例数差异无统计学意义(P＞0.05)，对2组患者其缓解中位时间比较，联合组患者其时间明显短于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 n=14，例(%)

2.2 2组患者不良反应比较 2组患者并发症比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表2 2组患者并发症比较 n=14，例

3 讨论

APL作为一类较为特殊的急性髓系白血病，其具有特殊的细胞遗传学特征，Rego等［7］对其研究发现无出血症状较其他白血病患者更加明显，而且多数患者多以全血细胞降低为首发症状。而且对其采用诱导治疗或者进行血小板或者血浆的补充治疗后多数患者出血症状消失，而且DIC可以得到较好的纠正。现阶段对APL的治疗主要采用ATRA及ATO治疗，其均对APL具有良好的临床疗效，ATRA通过作用于AROL而ATO主要作用于PML从而对APL达到较好的治疗效果［3］。

Gore等［8］对ATO的研究发现，其为一种有毒物质而且其对多种氨基酸以及蛋白质具有较强的亲和力，对含巯基的酶蛋白有强大的结合能力，从而影响线粒体酶的功能面对呼吸以及氧化过程均有较大的影响，继发导致其细胞代谢异常，从而对ATP发生氧化障碍，继发对谷胱苷肽抗氧化作用进行抑制，对细胞产生毒性作用，使白血病细胞死亡，而且对早幼粒白血病细胞具有良好的诱导分化以及细胞凋亡作用。Dayyani等［9］对ATRA的研究表明其主要对PML/RARα融合蛋白发挥作用，从而达到对APL的治疗目的，姚伟等［10］对ATO以及ATRA的研究表明，其对APL的临床完全缓解率高达90%以上，从而使APL的治愈成为可能。在本临床研究中，无论是对照组还是联合组患者治疗效果均优于魏芳等［11］报道，我们认为其与早期诊断以及支持治疗有明显的相关性。焦力等［12］对APL研究发现，对于初次治疗的患者而言其并发症较多而且患者基本情况较差，对其采用ATRA进行治疗中，其不良反应较多而且相对严重，当患者出现ATRA综合征时其可对患者生命造成威胁，故在对患者治疗过程中应当对并发症进行处理，必要时对患者进行暂停ATRA的治疗，改用ATO进行治疗，而ATO的并发症较少，而且当其出现并发症时较好控制。Freitas等［13］在一项非随机对照组的实验中对患者采用ATRA 25 mg/d及ATO 10 mg/d对APL的治疗对比研究中发现，ATO组患者出现高白细胞血症的机会明显低于ATRA组患者，而Yago等［14］对大量的ATRA 60 mg/d以及ATO 10 mg/d对APL的治疗研究中发现，2组患者治疗疗效差异无统计学意义(P＞0.05)，但ATO组患者的心、肝功能损伤发生率明显高于ATRA组，而ATRA组患者其皮肤反应、头痛等并发症又高于ATO组患者。在本临床研究中，我们发现，联合组患者其并发症的发生与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，2组患者完全缓解率差异无统计学意义(P＜0.05)，但联合组患者达到缓解的时间明显短于对照组(P＜0.05)，故我们认为对APL患者采用ATO联合ATRA方案进行诱导缓解治疗，可降低患者并发症的发生以及缩短其达到缓解的时间。

综上所述，对APL患者采用ATO联合ATRA进行诱导缓解治疗提高患者治疗的安全性以及缩短到达完全缓解的时间。

1 Zhou J，Zhang Y，Li J，et al.Single-agent arsenic trioxide in the treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia.Blood，2010，115:1697-1702.

2 冯雅青，贺永春，张艳芳，等.全反式维甲酸联合亚砷酸诱导治疗急性早幼粒细胞白血病凝血及纤溶指标改变的初步研究.肿瘤研究与临床，2008，20:823-825.

3 Sanz MA，Lo-Coco F.Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia.J Clin Oncol，2011，29:495-503.

4 Vega-Ruiz A，Faderl S，Estrov Z，et al.Incidence of extramedullary disease in patients with acute promyelocytic leukemia:a single-institution experience.Int J Hematol，2009，89:489-496.

5 Ozpolat B，Akar U，Zorrilla-Calancha I，et al.Death-associated protein 5(DAP5/p97/NAT1)contributes to retinoic acid-induced granulocytic differentiation and arsenic trioxide-induced apoptosis in acute promyelocytic leukemia.Apoptosis，2008，13:915-928.

6 王晓欢，郝国平，常虹，等.亚砷酸、全反式维甲酸联合化疗治疗儿童急性早幼粒细胞白血病8例.白血病·淋巴瘤，2009，18:298-299.

7 Rego EM.De Santis GC.Differentiation syndrome in promyelocytic leukemia:clinical presentation，pathogenesis and treatment.Mediterr J Hematol Infect Dis，2011，3:48.

8 Gore SD，Gojo I，Sekeres MA，et al.Single cycle of arsenic trioxide-based consolidation chemotherapy spares anthracycline exposure in the primary management of acute promyelocytic leukemia.J Clin Oncol，2010，28:1047-1053.

9 Dayyani F，Kantarjian H，O’Brien S，et al.Outcome of therapy-related acute promyelocytic leukemia with or without arsenic trioxide as a component of frontline therapy.Cancer，2011，117:110-115.

10 姚伟，殷献录，李静.全反式维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察.淮海医药，2010，28:253-254.

11 魏芳，张伟华.全反式维甲酸与亚砷酸联合柔红霉素对NB4细胞CD11b表达的影响.白血病·淋巴瘤，2009，18:72-74.

12 焦力，王书杰，庄俊玲，等.亚砷酸和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病疗效和副作用的比较.中国医学科学院学报，2009，31:555-558.

13 Freitas RA，Silva dos Santos GA，Gimenes Teixeira HL，et al.Apoptosis induction by(+)alpha-tocopheryl succinate in the absence or presence of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in NB4，NB4-R2 and primary APL cells.Leuk Res.2009，33:958-963.

14 Yago K，Aono M，Shimada H.Molecular remission induced by gemtuzumab ozogamicin in an elderly patient with relapsed acute promyelocytic leukemia.Rinsho Ketsueki，2010，51:286-290.