氟尿嘧啶缓释植入剂治疗宫颈巨大菜花样肿块的临床分析

陈亚君 张思思

宫颈癌的发病率越来越高，在外生型巨块型宫颈癌的治疗方面还需要更多探索。我们对18例临床表现为菜花样赘生物的宫颈癌患者采用了氟尿嘧啶缓释剂局部植入的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

全部病例共53例，为2007年3月～2011年4月在我院住院的临床表现为巨大宫颈菜花样肿块的的患者，年龄24～52岁，中位年龄40.3岁，在治疗前经妇科检查或影像学检查显示肿块大小在4.0 cm×4.0 cm以上，经病理诊断均为鳞状细胞癌。按FIGO标准分期：ⅡA期12例，ⅡB期32例，ⅢB期9例。

1.2 治疗方案

入选的53例患者，在行氟尿嘧啶缓释植入治疗前，先接受放化疗。化疗方案：多西他赛(70 mg/m2)+顺铂(60 mg/m2),4周重复；放疗方案：根治性放疗包括体外照射46 Gy/23次，腔内治疗42 Gy/7次。对于接受放化疗后1个月，宫颈局部仍存在糜烂、肿块未完全消退的患者加用氟尿嘧啶缓释剂(中人氟安)植入治疗。氟尿嘧啶缓释剂宫颈植入方法：患者取截石位，常规消毒外阴，用阴道扩张器暴露宫颈，再次行阴道宫颈消毒，根据肿块大小，确定插植针数，植入药物，于肿瘤周边及中心分多点植入5-Fu(5-氟尿嘧啶)颗粒，共500 mg。

1.3 疗效观察及评定标准

1.3.1 肿块变化情况监测与评估 主要通过行妇科检查、B超或CT检查判断病灶变化情况，治疗4个疗程后1个月根据WHO标准判断疗效。完全缓解(CR)：肿块完全消退，并维持4周以上；部分缓解(PR)：肿块缩小程度大于50%；改善(MR)：肿块缩小但变化程度小于50%；肿块无变化为NC，进展为PD。CR+PR视为有效。

1.3.2 临床症状缓解情况 宫颈癌的常见症状包括阴道流血、阴道排液、疼痛、局部浸润糜烂等。按症状的改善情况划分为4个水平：完全缓解、明显缓解、轻度缓解、无缓解。由2位以上有经验的肿瘤科医师进行检查讨论后评定，完全缓解或明显缓解视为有效。

1.3.3 不良反应 根据WHO标准判断药物不良反应。

2 结果

2.1 近期疗效

53例患者总有效率为62.3%(33/53)(表1)，其中ⅡA期有效率为83.3%(10/12)；ⅡB期有效率为65.6%(21/32)；ⅢB期有效率为22.2%(2/9)。对不同期别患者的治疗效果进行比较，ⅡA期+ⅡB期较Ⅲ期患者有效率更高，χ2=7.398,P=0.007,差异具有统计学意义。而在临床症状方面，治疗前53例患者均有程度不同的疼痛、阴道流血或排液、局部糜烂等，进行中人氟安局部治疗后，症状均有好转，总有效率达到84.8%(46/53)(表2)。

表1 临床疗效观察(例)

表2 临床症状缓解情况(例)

2.2 不良反应

53例患者化疗后均未出现明显不良反应。

3 讨论

以巨大菜花样肿块为表现的宫颈癌患者，治疗效果多不佳，长期存活率不高，一般发现较晚。疗效较差，可能与对经典的治疗方案如铂类药物耐药，或者对放疗的敏感性差有关。经典方案治疗疗效欠佳时，继续全身性的化疗用药或手术治疗存在难以控制局部病灶的问题。本研究资料表明，在经典放化疗方案无法使患者得到完全缓解的情况下，可以联合使用氟尿嘧啶缓释剂局部植入治疗，其临床疗效是较好的。

研究结果还表明，对ⅡB期及以下期别的患者，局部加用氟尿嘧啶缓释剂效果较好。这可能与以下几个因素有关：肿块相对较小，局部浸润程度相对较轻，无远处转移。宫颈癌的转移途径以直接蔓延为主，通过提高局部氟尿嘧啶的药物浓度，氟尿嘧啶缓释剂直接作用在癌肿的残留灶及其周边易扩散复发的正常组织内，进而增强肿瘤杀伤效果，延缓或控制转移。但结果的准确性可能也受到了病例数量的限制。

5-氟尿嘧啶(5-FU)属拮抗嘧啶代谢功能药，其药效与治疗部位局部的5-FU 有效浓度与作用时间的乘积有关,毒副作用则与外周血药浓度有关。其在治疗复发或晚期宫颈癌患者中有一定疗效。血浆半衰期为10～20 min，静脉应用后药物与癌细胞接触时间可能过短,从而导致抑制增殖期细胞的作用有限[1]。它不通过胃肠道吸收,可避免肝脏首过效应,从而减少了药物损失[2]。中人氟安作为氟尿嘧啶的缓释植入剂型,其缓慢释放氟尿嘧啶可持续15 天以上，经24 h后局部仍可维持有效药物浓度。通过局部应用中人氟安，可以提高化疗药物在肿瘤中的浓度，增强治疗效果，同时造成的全身毒副作用小。

氟尿嘧啶缓释剂在治疗乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝癌、颅内恶性肿瘤方面已经取得了较好的效果[3]，在宫颈癌治疗方面也有许多探索。韩克等[4]通过研究氟尿嘧啶缓释剂(中人氟安)对荷U14宫颈癌小鼠的抑瘤作用，发现其诱导宫颈癌细胞凋亡效果显著，且在治疗后瘤细胞Bcl-2表达下调，Bax表达增高；与对照组相比，生存率得到明显提高。喻金梅等[5]对30例外生型年轻宫颈癌患者应用氟尿嘧啶缓释剂治疗后取得了良好疗效，与静脉应用TP方案化疗组相比，肿瘤消退情况无统计学差异，而不良反应减少。这与我们的研究结果是一致的。

氟尿嘧啶缓释剂与放疗或静脉药物治疗联合应用时，被证实能够起到增强治疗效果、降低不良反应的作用。浦建文[6]对10例中晚期宫颈癌患者采用宫颈植入缓释氟尿嘧啶(中人氟安)加同步放疗的方案，疗效良好。韩克等的动物实验[4]也表明联合用药的肿瘤治疗效果更好。在本院的53例患者中，考虑到患者一般状况及耐受性的问题，采用的是放化疗基础上加用氟尿嘧啶缓释植入治疗方案。

如何在控制病情发展的基础上改善巨块型宫颈癌患者的生活质量，仍是1个有待解决的难题。氟尿嘧啶缓释植入剂，可以作为姑息治疗方案的选择之一。同时，也提示，在今后的临床实践过程中，局部缓释制剂与放疗或静脉药物治疗的联合应用于控制肿瘤进展可能会成为1个发展趋势。

[1] Sinicrope TA,Roddey GM，Cponnell TJ,et al.Increased apoptosis accompanies neoplastic development in the human colorectum〔J〕.Clin Cancer Tes,1996,2 (12):1999.

[2] 郭咸希，杨 健，余 星，等.氟尿嘧啶植入剂的临床用药方式分析〔J〕.药物流行病学杂志，2010，19(8)：441.

[3] 昝培霞,颜士杰.氟尿嘧啶植入剂的研究进展及其在腺癌中的临床应用〔J〕.中国临床药理学与治疗学,2010,15(7):827.

[4] 古丽娜尔,韩 克.5-氟尿嘧啶缓释剂对荷U14宫颈癌小鼠抑瘤效果的研究〔J〕.中国妇幼保健,2010,25(10):1408.

[5] 喻金梅，安云婷，郭 晨.氟尿嘧啶缓释剂对外生型年轻宫颈癌患者的疗效〔J〕.实用癌症杂志,2010,25(5):489.

[6] 浦建文.氟尿嘧啶缓释剂植入配合放疗在宫颈癌治疗中的应用〔J〕.肿瘤学杂志,2007,13(6):479.