来曲唑在老年乳腺癌新辅助内分泌治疗中的疗效观察

芦 珊 周 玮

随着人口逐渐老龄化，60岁以上的老年女性乳腺癌患者有明显增多的趋势。由于老年人就诊意识不强，在就诊时往往已是局部晚期，不宜即时手术。目前新辅助治疗在乳腺癌综合治疗中占有重要地位，其临床应用越来越广泛。以往新辅助治疗通常采用化疗的方式，但老年乳腺癌患者多伴有其他内科疾病，对化疗耐受性差。新辅助内分泌治疗副作用小，无交叉耐药，不降低生活质量，尤其适用于老年人和一般情况差的患者。我院乳腺疾病诊疗中心于2008年5月～2010年7月对收治的58例60岁以上的老年乳腺癌患者采用新辅助内分泌治疗后手术，近期疗效显著，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

58例患者均为我院乳腺科2008年5月～2010年7月收治的60岁以上老年乳腺癌，随机分入来曲唑组与他莫昔芬组接受新辅助内分泌治疗，各29例。入组前均粗针穿刺活检确诊，行组织学分类，分级，免疫组化检测ER或PR阳性，HER-2及Ki-67表达情况，并通过肝脏B超，胸片及全身骨扫描排除远处转移。来曲唑组年龄60～76岁，中位年龄66岁。按照第6版AJCC乳腺癌TNM分期标准：Ⅱ期10例，Ⅲ期19例。其中合并高血压18例，糖尿病15例，冠心病14例，心律不齐6例。他莫昔芬组年龄61～74岁，中位年龄64岁；Ⅱ期13例，Ⅲ期16例。其中合并高血压20例，糖尿病17例，冠心病11例，心律不齐4例。2组一般资料情况相比无统计学差异。

1.2 治疗方法

来曲唑组：弗瑞(恒瑞制药)2.5 mg口服，每日1次，28天为1个周期，共治疗4个周期；他莫昔芬组：他莫昔芬(扬子江药业)10 mg口服，每日2次，28天为1个周期，共4个周期。治疗过程中每28天复查血常规，肝肾功能，临床疗效评估。内分泌治疗过程中填写新辅助内分泌治疗观察表，每周期对内分泌治疗的不良反应进行评估。患者在结束4个周期新辅助内分泌治疗后将根据疗效接受手术治疗或非手术治疗。治疗前后检测Ki-67水平。

1.3 疗效评价

采用体检测量法和影像学B超的双径测量法，按UICC实体瘤疗效评定标准分为：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)，病情进展(PD)。总缓解率(RR)=CR+PR。

1.4 免疫组化结果判定

Ki-67结果判定：以肿瘤细胞出现明显的棕黄色颗粒为阳性表达。根据阳性肿瘤细胞占全部肿瘤细胞的比例将阳性结果分为3级，(+):阳性细胞占10%；(++):阳性细胞占10%～60%；(+++):阳性细胞占60%以上。

1.5 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件包检验、分析。采用χ2检验及确切概率法进行统计学分析，α=0.05。

2 结果

2.1 新辅助内分泌治疗后的后续治疗

58例患者均接受来曲唑或他莫昔芬新辅助内分泌治疗，耐受性良好。来曲唑组2例进展后改用化疗，他莫昔芬组4例进展改用化疗。52例患者于4周期新辅助内分泌治疗后接受手术治疗，其中保乳手术11例，改良根治术36例，5例因健康因素未行手术，继续内分泌治疗。

2.2 疗效

来曲唑组CR 2例，PR 16例，SD 9例，PD 2例，临床RR 62.1%(18/29)，超声RR 51.7%(15/29) 。其中1例术后标本未见肿瘤残存，获得病理临床缓解，1例仅残留原位癌组织。他莫昔芬组CR 0例，PR 10例，SD 15例，PD 4例，临床RR 34.5%(10/29)，超声RR 27.6%(8/29)。来曲唑组临床疗效明显优于他莫昔芬组(χ2=4.42,P= 0.036)。

2.3 疗效与诸因素的关系

来曲唑组中临床分期Ⅲ期较Ⅱ期有效率高(P=0.017)。ER和PR均阳性较ER或PR阳性的有效率高(P=0.021)。疗效与HER-2表达情况无关。他莫昔芬组中HER-2阳性的有效率更低(P=0.020)。疗效与临床分期，ER，PR表达情况无关，见表1。

表1 2组临床疗效与临床分期，HER-2，ER及PR状态的关系(例，%)

2.4 治疗前后Ki-67变化情况与疗效关系

来曲唑组中新辅助内分泌治疗后Ki-67(++～+++)表达率58.6%，与治疗前相比，差异有统计学意义(P=0.019)。他莫昔芬组中治疗前后比较，Ki-67明显下降，具有统计学意义(P=0.028)，见表2。

表2 2组治疗前后Ki-67变化情况(例，%)

2.5 治疗中的不良反应

来曲唑组3例表现疲劳及潮热，2例表现骨关节酸痛，1例皮疹及瘙痒，均为轻度，对症处理后耐受良好，无需停药。他莫昔芬组4例表现潮热，2例表现恶心及呕吐，1例血脂轻度升高，不影响后续治疗。2组相比无统计学差异。

3 讨论

新辅助治疗又称术前诱导治疗，优势体现在降低肿瘤分期，提高手术切除率，增加保乳手术机会，杀灭隐匿的微小转移灶，真实反映药物敏感性，指导术后辅助治疗。NSABP B-18试验[1]奠定了新辅助化疗的地位，该研究将1523例乳腺癌患者,随机分为AC(阿霉素+环磷酰胺)方案辅助化疗组和AC方案新辅助化疗组,随访5年显示新辅助化疗组保乳手术率提高，随访9年后，该组无病存活率和总存活率明显延长 。但针对绝经后激素受体阳性的老年患者，合并症多，体质欠佳，化疗风险大，新辅助内分泌治疗是个相对安全有效的治疗方法。Semiglazov等[2]对121例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者行新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的对照研究，结果显示接受3个月芳香化酶抑制剂组与接受4周期AC方案化疗组疗效相当，且前者保乳手术率更高(33%vs 24%)。化疗组不良反应明显，而内分泌组不良反应小，耐受性良好。

ER或PR阳性的乳腺癌是真性激素依赖性肿瘤，降低或清除体内雌激素的水平，可达到抑制激素依赖性癌细胞生长的目的。这也是内分泌治疗的作用机理。依赖确切的疗效，副反应低的优势，内分泌治疗从全身解救治疗进展到术后辅助治疗，再跃入术前新辅助治疗阶段。常用药物：来曲唑，他莫昔芬等。国内外多项临床试验已证实，无论在一线解救治疗[3]还是在术后辅助治疗中，来曲唑作为芳香化酶抑制剂用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌疗效均优于他莫昔芬。

Dixon等[4]最早开展了芳香化酶抑制剂与他莫昔芬在新辅助内分泌治疗方面的对照研究，入组136例绝经后ER阳性的局部晚期乳腺癌患者分第三代芳香化酶抑制剂组及他莫昔芬组，前者有效率明显高于后者。Miller等[5]报道在乳腺癌新辅助内分泌治疗中，来曲唑，阿那曲唑及他莫昔芬的有效率分别88%，72%及46%，差异显著，有统计学意义。Eiermann等[6]牵头的来曲唑与他莫昔芬多中心，双盲，随机对照研究即P024试验，稳固了来曲唑在新辅助内分泌治疗的作用，入组337例绝经后ER和(或)PR阳性乳腺癌患者随机分2组分别口服来曲唑或他莫昔芬，结果显示来曲唑组在临床缓解率(55%vs 36%，P<0.001)及保乳手术率方面(35% vs 25%，P<0.05)均高于他莫昔芬组，差异有统计学意义。2组对药物耐受性良好。本研究结果显示来曲唑组及他莫昔芬组新辅助内分泌治疗后均使肿瘤缩小，降期，获得保乳手术机会，创伤小，麻醉风险低，安全性高。2组治疗后临床缓解率分别62.1%及34.5%，来曲唑组较他莫昔芬组疗效更显著，差异有统计性，与国内外相关文献报道相近。2组不良反应轻，多体现在潮热、疲劳及骨关节酸痛等方面，耐受性好，尤其适于年迈，体弱，有合并症，局部晚期需要全身治疗又不能耐受化疗的老年患者。

本试验分析了治疗前后疗效与临床分期，生物学因子亚组分型的关系。来曲唑组，疗效与临床分期及ER和PR表达有关(P=0.017)。临床分期晚，ER及PR均阳性的，有效率高，来曲唑内分泌治疗效果好，与HER-2表达无关。与李荣萍等[7]研究结果一致，来曲唑在新辅助内分泌治疗中临床分期不同，疗效差异显著。因PR蛋白的合成需雌激素启动，ER的调控下完成，故PR代表ER的功能活性，PR阳性的大多ER同时阳性，有效率高于ER或PR阳性。Ellis等[8]报道在HER2阳性或阴性表达的患者用来曲唑新辅助内分泌治疗的临床缓解率分别71%和71%，超声缓解率47%和54%，无统计学差异。与本试验得出一致结论：HER-2的表达与来曲唑的疗效无关。他莫昔芬组，HER2阳性表达的疗效差，与临床分期，ER及PR的表达无关。P024试验的亚组也分析出HER2阳性的患者对他莫昔芬有抗药性。耐药机制可能与生长因子受体信号通路介导有关，他莫昔芬使EGFR /HER2表达上调，促进肿瘤的生长。具体的机理尚在研究中。但使用特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，可抑制EGFR/ HER2而改善他莫昔芬的疗效，逆转耐药。这给乳腺癌的治疗带来新的思路。

细胞核增生相关抗原Ki-67，能准确反映恶性肿瘤增殖率，与多种恶性肿瘤的发展、转移、预后有关。孙迪文[9]研究证实新辅助化疗后Ki-67表达水平明显下降。本研究比较了2组治疗前后肿瘤细胞内Ki-67的变化。来曲唑组及他莫昔芬组新辅助内分泌治疗后Ki-67水平均明显下降，差异具统计学意义，与近年国外研究一致。P024试验已证明来曲唑及他莫昔芬治疗后Ki-67显著下降，且来曲唑组更明显。MPACT试验[10]中也观察到阿那曲唑，他莫昔芬治疗后Ki-67明显减少，与临床疗效平行。故可考虑将其作为1个新辅助内分泌治疗的疗效及预后的判断指标。

针对老年，体质弱，伴其他重要器官疾病的绝经后，激素受体阳性乳腺癌患者，应用来曲唑新辅助内分泌治疗疗效确切，副反应小，安全性高，尤其体现在HER2阳性，Ki-67高表达的他莫昔芬及化疗抵抗的人群中。因随访时间短，在总生存期及无瘤生存期方面的证据尚不充分。此外，还需要开展更进一步临床研究以确定最优的治疗方案，最佳的治疗期限，最适合的分子分型，使患者获益最大，真正地实现个体化治疗。

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