恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的系统评价

刘 梁,戈 伟,罗顺祥,梁晓辉，唐 甜

武汉大学人民医院肿瘤中心(湖北 武汉 430060)

肺癌目前仍是最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈增长趋势。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺部肿瘤的80%以上，70%的患者就诊时为晚期(局部晚期或出现转移病灶)，含铂化疗方案是晚期NSCLC患者标准治疗方案，但疗效通常有限。目前临床研究表明，血管异常增生在肿瘤生长中起重要作用，抗血管生成治疗通过抑制肿瘤血管生成达到抑制肿瘤生长的目的，重组人血管内皮抑素是众多抗血管生成药物之一，它主要通过作用于微血管内皮细胞，阻止其迁移并诱导其凋亡，并且影响HIF-1α、VEGF等基因表达[1]。近年来，重组人血管内皮抑素联合常规细胞毒疗法用于治疗肿瘤的体内外研究日益增多，但是抗血管生成疗法联合化疗是否真正可以使晚期NSCLC患者受益，联合应用时的安全性如何等方面的问题文献报道不一。为进一步明确恩度联合化疗治疗晚期NSCLC的有效性和安全性，通过对国内外主要电子数据库进行检索，筛选出符合要求的随机对照试验证据并进行系统分析，采用系统评价方法评价恩度联合化疗治疗中晚期肺癌的疗效及安全性，以期为中晚期NSCLC症患者的非手术治疗提供高质量证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 恩度联合化疗与单独常规化疗比较治疗中晚期肺癌的随机对照试验，试验设置平行对照，无论是否进行分配隐藏或采用盲法。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 经病理组织学或细胞组织学确诊的中晚期肺癌患者，临床病理分期为Ⅲ～Ⅳ期。性别不限。患者 Kamofsk评分≥60分，治疗前血常规、尿常规、肝肾功等检查未见明显异常者。所有患者均签署了知情同意书。

1.1.3 治疗方法 试验组予恩度联合化疗，对照组仅采用单纯化疗。化疗方案包括：顺铂联合长春瑞滨、顺铂联合吉西他滨、顺铂联合紫杉醇、顺铂联合多西紫杉醇等。

1.1.4 结局指标 客观有效率(RR，CR+PR)、临床获益率(CBR，CR+PR+SD)、总体生存率、中位生存期、生存质量、不良反应(按WHO毒副反应标准)。

1.2排除标准排除标准包括：同时接受其他抗肿瘤治疗；同时存在其他恶性肿瘤；非小细胞肺癌为转移性肺癌；存在严重内科疾患及感染；存在会影响本临床研究的实验室检查异常。

1.3 文献检索方法

1.3.1 计算机检索 通过Cochrane 图书馆、MEDLINE、lung cancer、SCI、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库等数据库，查找恩度联合化疗与单独化疗比较治疗中晚期肺癌的随机对照试验(RCT)，检索时间截至2011年10月，中文检索词为：中晚期肺癌，恩度化疗；靶向药物；肿瘤血管；肺癌；肺肿瘤；非小细胞肺癌；内皮抑素。英文检索词为：non-small cell lung cancer，endostar，chemotherapy。检索文献为中文或英文。

1.3.2 手工检索 在图书馆检索杂志：lung cancer、cancer、中国肺癌杂志、中华肿瘤杂志、癌症、肿瘤、中国肿瘤临床、实用肿瘤杂志。年限为1995年-2011年。

1.3.3 其它检索 利用Google搜索互联网上相关文献及其参考文献，与作者联系，追踪详细数据或原文等。

1.3.4 试验筛选 两位研究者独立阅读并交叉核对纳入研究，如遇分歧通过讨论或求助同行专家决定其是否纳入。无法通过数据库获得的资料尽量与作者联系，保证资料齐全。

1.4方法学质量评价纳入研究的方法学质量依据Cochrane手册4.2.6对RCT的质量评价标准进行评估：①随机方法是否正确和充分。②失访及其处理:是否全程随访和报告失访人数,有无采用意向性处理分析。③隐藏分组是否正确和充分。④采用盲法。基于以上标准将纳入研究质量分为3个等级：A(低度偏倚)：完全满足以上质量标准,发生各种偏倚的可能性最小；B(中度偏倚)：有一项或一项以上指标未描述；C(高度偏倚)：有一项或一项以上指标不正确或未使用。

1.5统计分析Meta分析使用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件。首先分析各纳入研究的临床异质性，采用卡方检验对各亚组试验结果之间的异质性进行分析(检验水准为P<0.05)。当亚组内各研究之间的资料相似性充足时(I2<50%，P>0.05)，应用固定效应模型(fixed effects model)合并分析；反之使用随机效应模型(random effects model)。计数资料以相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)为效应量。

2 结果

2.1纳入研究的基本情况通过对前述数据库及相关杂志进行检索，共检索到中文文献53篇，英文文献0篇。究其原因，可能因恩度为我国自主研发的血管内皮抑制素，国外尚无相关临床研究。阅读摘要及全文后，排除非随机对照和重复研究后有31篇文献为临床随机对照研究，且全为中文。其中2篇文献的样本例数不满足纳入要求，5篇研究的干预措施不符合要求，4篇无法验证研究真实性。最终纳入20个国内研究，共1467例患者。III期患者812例，IV期患者655例。所有纳入研究均提及随机分组，但仅有2个研究说明了具体的随机方法；3个试验提及盲法；6个研究提及分配隐藏；3个试验提及退出/失访的例数及原因；所有研究均未提及试验后的随访；1个研究提及了意向性分析。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

T：试验组；C：对照组；NP：长春瑞滨 + 顺铂； TP：紫杉醇 + 顺铂；GP：吉西他滨 + 顺铂；DP：多西他赛 + 顺铂；NX：长春瑞滨 + 奈达铂； RR：有效率； TTP：肿瘤进展时间； CBR：临床受益率；DCR：疾病控制率；QOL：生活质量。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 客观有效率

2.2.1.1 ES+Chemotherapy方案与单独Chemotherapy方案 异质性检验χ2=7.15,自由度V=19,P=0.09,文献的一致性较好,各研究结果间差异无显著性，多个研究结果合并后的总效应具有同质性,采用固定效应模型进行分析。

客观有效率(CR+PR)及临床获益率(CR+PR+SD)Meta分析结果显示，恩度联合不同化疗方案在有效率[RR=1.31，95%CI(1.23，1.40)]、临床受益率[RR=1.40，95%CI(1.32，1.49)]方面高于单纯化疗[2～18]，P<0.05,差异有显著性统计学意义(见图1、2)。可以认为恩度联合化疗治疗中晚期NSCLC能提高总有效率，延长晚期肺癌患者生存期，明显改善患者生存质量。

2.2.1.2 NPE/TPE/GPE方案与NP/TP/GP方案

以铂类为基础的化疗方案目前被认为是晚期NSCLC的一线治疗方案，以顺铂为基础的联合化疗方案的有效率较无铂类化疗方案有效率及生存期有所延长，各类含铂化疗方案在客观有效率及临床获益率方面高于单纯化疗，差异有显著性统计学意义，P<0.05。(见图3、4、5)。

图1 ES+Chemotherapy和 Chemotherapy治疗中晚期NSCLC的客观有效率Meta分析

图2 ES+ Chemotherapy和 Chemotherapy治疗中晚期NSCLC的临床获益率Meta分析

图3 TP+重组人血管内皮抑素方案与TP方案治疗后客观有效率的meta分析

图4 NP+重组人血管内皮抑素方案与NP方案治疗后客观有效率的meta分析

图5 GP+重组人血管内皮抑素方案与GP方案治疗后客观有效率的meta分析

2.2.2 化疗毒副反应 Meta分析提示在白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损害发生率方面，二者无统计学差异，其他血液学毒性及消化道反应方面也无明显差异。恩度联合化疗与单独化疗比较，在白细胞减少[RR=0.18，95%CI(0.13，0.24)]、恶心呕吐[RR=0.17，95%CI(0.12，0.24)]、肝肾功能损害发生率[RR=0.06 95%CI(0.03，0.12)]方面，差异无统计学意义[19～21](见图6、7、8)。

图6 重组人血管内皮抑素联合化疗方案与单独化疗方案治疗后白细胞下降meta分析

图7 重组人血管内皮抑素联合化疗方案与单独化疗方案治疗后恶心呕吐meta分析

图8 重组人血管内皮抑素联合化疗方案与单独化疗方案治疗后肝肾功能损害meta分析

3 讨论

铂类与第三代细胞毒药物联合化疗被认为在晚期NSCLC治疗中是标准的一线化疗方案。内皮抑制素在肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用，是目前最有效的血管生成抑制剂。恩度是我国烟台麦得津生物工程股份有限公司生产的重组人血管内皮抑素，在临床一线治疗中，以铂类药物为基础联合恩度与单药相比可提高近期疗效而不显著增加毒副反应，进一步说明晚期NSCLC的治疗应采取多药联合治疗方案，并尽可能使用靶向药物。

本研究提示，恩度联合化疗的有效率和临床获益率均较单纯化疗高，且有统计学差异，提示恩度联合铂类化疗方案可以提高NSCLC患者治疗的有效率，在化疗毒副反应方面，两种化疗方案均显示出较常见的血液学毒性反应，包括白细胞、血小板减少和贫血、恶性呕吐消化道反应、肝肾功能损害等。本研究中的20个试验Meta分析的结果与Robert等报道的抗血管生成药物基础研究结果相似也与已有报道的重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗中晚期NSCLC随机、双盲、对照临床研究结果相似。

Meta分析提示，在临床工作中，如果条件许可，应当选择治疗效果较好的恩度联合铂类治疗方案[23，24]。纳入分析的20个研究，均为随机对照试验，但采用合理分配隐藏和盲法的研究很少，17项研究没有进行长期随访，具有高度的选择性偏倚和测量偏倚，此外研究的样本数也较少，因此对于试验的结果评价应谨慎。由于仅有国内文献，可能存在文献质量高低不等的情况,亦可能存在选择性偏;此外,各RCT试验化疗方案、 给药剂量、强度的不同,均可能导致本研究的结果存在一定的局限性。今后的临床研究应重视随机、分配隐藏、双盲，对样本长期随访，设置并报道终点指标以获得更高水平的研究证据。

通过对以上纳入文献客观有效率、疾病控制率等指标的meta分析研究,我们认为，在中晚期NSCLC的治疗过程中，使用联合方案优于单独化疗方案。

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