脑组织UCP2的生物学特征及在体育科学中的应用前景研究

任　璐　贺志雄　姜芹先

(1.陕西师范大学 体育学院，陕西 西安　710062；2.长治学院 体育系，山西 长治　046000)

1997年Fleury发现了线粒体内膜载体家族一种新的蛋白—解耦联蛋白2(UCP2)[1]。线粒体是维持细胞生存的重要细胞器，起着能量代谢和储存的作用，UCP2可通过线粒体氧耗抑制ATP生成和ROS的产生。此外，在急性脑损伤和抑制caspase3活化方面，UCP2是一种起重要作用的神经保护蛋白[2]。本文拟对UCP2的生物学特征和作用及其在医学领域的应用进展进行文献追踪和梳理，并对它们在体育科学中的应用前景进行展望。

1　UCP2的生物学特征

1.1　UCP2的分子结构

研究证明，UCP2只存于在线粒体中，人UCP2在GenBank 的登录号为U94592，其基因位于人的11号染色体上，有6个能用于编码的外显子；UCP2蛋白包括309个氨基酸残基，分子量为33218道尔顿[3]。UCP2与UCP1和UCP3的同源性较高，分别为59%和73%。

1.2　UCP2在脑的分布

UCP2 mRNA在脑内表达较高，并且分布非常广泛。研究表明，在小鼠脑干、边缘系统、脉络丛以及调节能量平衡的下丘脑都有表达，尤其是在小鼠的下丘脑(视交叉上核、室旁核、背正中核、腹内侧和弓状核)表达较多[4]。此外，UCP2 mRNA在小鼠小脑和大鼠海马表达较多[5]，提示UCP2在不同种属的脑内分布具有差异性。

2　脑组织UCP2的生物学作用

2.1　限制ROS的产生

UCP2具有减少ROS产生的作用。与基因敲除UCP2的小鼠相比，过表达的UCP2小鼠显著降低了脑组织ROS的产生[6]。ROS产生于呼吸链，ΔμH+升高发生在线粒体呼吸的第四阶段(当ATP水平较高，而ADP水平较低)，当线粒体内膜电位升高时, UCP2可降低过度升高的ΔμH+，从而减少ROS的过量产生[7,8]。 UCP2是以负反馈回路的方式限制了线粒体过氧化物的产生(图2)。

图1　人UCP2的基因结构示意图[3]

图2　过氧化物激活UCP2一负调控回路

2.2　ATP的生成

正常情况下，UCP2能够通过介导线粒体的质子漏，消散质子电化学梯度(ΔμH+)，驱动ATP合酶通路，减少ATP的合成。但神经元解偶联可使ATP的总量升高。研究发现，在海马内的UCP2解偶联效应并没导致ATP下降，这是因为虽然UCP2降低了神经元单个线粒体ATP的合成量，但却能刺激线粒体的增殖，从而使ATP的总量升高[9]。

2.3　突触递质的传递和可塑性

UCP2可影响中枢神经系统突触递质的传递和可塑性。神经元的突起包括树突和轴突两种，轴突末梢存在大量的线粒体，能保持突触所在微环境的内稳态同时还能为神经递质传递提供能量。当外界条件发生变化时，突触的功能会随着UCP的表达改变而改变[10,11,12]。当UCP2表达升高时，线粒体可产出一部分热量，为突触提供适当的温度，有利于神经递质的传递[5]。线粒体在突触后的分布很重要，UCP2可以通过影响线粒体参与的突触调节作用机制仍不清楚，还有待进一步研究。

3　脑组织UCP2在医学领域的研究进展

3.1　帕金森症

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)以中脑致密层黑质多巴胺细胞丢失为主要特征。在由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病小鼠模型上，腹侧被盖黑质区过表达的UCP2增加线粒体解偶联，而敲除的UCP2减少了域解偶联；；缺乏UCP2增加了黑质多巴胺对MPTP的 敏感性，而UCP2过表达降低了MPTP诱导的黑质多巴胺细胞丢失[6]。此外，在帕金森病的动物模型上，控制饮食可能通过激活UCP2和降低ROS起神经保护作用[13]。推测UCP2在正常黑质的多巴胺细胞代谢中的关键作用，并为帕金森症的预防和治疗提供了新的治疗靶点。

3.2　癫痫

目前，关于癫痫与UCP2的研究较少。有研究表明，癫痫的发作与UCP2解偶联作用密切相关，Diano等用人UCP2转染的小鼠，海人酸诱导癫痫发作前使海马区的UCP2表达增加，降低了细胞死亡。因为UCP2增加了线粒体数目和ATP水平，同时减少自由基诱导的损伤[14]。推测UCP2对癫痫具有神经保护的作用。

3.3　脑缺血和外伤性脑损伤

大脑的脂类含量较高，而抗氧化剂较少，在脑缺血再灌注和急性脑损伤更容易受到ROS的损害[15]。研究证实，在小鼠局部大脑缺血模型中，UCP2具有重要的神经保护作用[16]。Olsson等发现，全脑缺血后，与正常小鼠相比，过表达UCP2小鼠的丘脑腹后内侧核和腹后外侧核损伤较轻[17]。解偶联蛋白活性的升高能够减轻兴奋性中毒诱导的ROS产生和细胞死亡，而UCP的水平下降增加神经损伤的敏感性。研究证实，纹状体被喹啉酸(QA)破坏后，二硝基苯酚(DNP)——一种线粒体解偶联物质，可以降低线粒体膜电位，阻止神经细胞的兴奋性死亡，对神经保护具有作用[18]。因此，推测UCP2可能具有神经保护作用。

3.4　阿尔茨海默病

阿尔茨海默病影响世界工业化国家大约2%的人口，这种危险对70岁以上老人呈显著上升趋势。其发病机制非常复杂，目前还没有证据表明UCP2与老年性痴呆的发病机制有直接的联系。但是大量的实验证实氧化损伤是阿尔茨海默病的发病过程。脑内神经元的谷胱甘肽含量较低，不饱和脂肪酸较多，极易受到自由基的攻击，导致脂质过氧化、DNA以及RNA 损伤。研究发现，突变APP转基因小鼠，MnSOD的缺乏导致脑内Aβ显著升高和淀粉样斑块沉积[19]。UCP2有重要的神经保护作用，可以抑制自由基的产生，对于预防阿尔茨海默病的发病具有重要意义。

3.5　衰老

1956年Denham harman提出衰老的自由基理论，这个理论认为生物体内具有一整套产生和清除自由基的平衡体系，机体随着年龄增长的退行性变化，是由于受到内外环境的影响以及机体抗氧化酶的活性不断下降使体内自由基积累过多的结果。将人UCP2/UCP3在小鼠[20]和成年果蝇[21]神经元中定向表达后，氧化应激降低，发现两者寿命延长，提示神经元UCP2能降低与衰老相关的氧化应激。因此，利用UCP2减少ROS生成的能力可能成为延缓衰老提供思路。

4　脑组织UCP2在体育科学领域中的应用

4.1　脑组织UCP2与脑疾病的体育康复

衰老、阿尔茨海默病、脑缺血和外伤性脑损伤、帕金森病与ROS的产生密切相关。大量研究表明，ROS生成过量是神经退行性疾病各种发病机理的“交汇点”。Dietrich等[22]表明：随意的锻炼影响神经元的形态和功能，以及神经胶质的形态和功能。海马形成是由运动诱导的突触可塑性的一个主要方面。小鼠运动诱导的UCP2基因表达增加，4周的随意运动可以使未敲除UCP2基因小鼠脑部CA1和DG区神经元线粒体的数目分别增加了67%和99%。运动调节脑的氧化还原是非常重要的，适宜的体育锻炼可以清除脑内过多的自由基，增加抵抗氧化应激的能力[23]。合理的体育锻炼增加脑组织UCP2的表达，线粒体数目的增多，降低ROS的产生，通过对神经元UCP2潜在的神经保护作用的深入研究，并有可能为阿尔茨海默病、帕金森病、对脑缺血和外伤性脑损伤的治疗提供新的靶点，对延缓衰老，防止脑疾病的具有重要的意义。

4.2　不同强度运动对脑组织UCP2影响的研究

不同强度的运动会对人的多个器官和组织造成不同的影响。目前关于不同强度的运动对脑组织不同部位UCP2的影响报道较为少见。由于脑组织的代谢率很高，对缺氧较为敏感，人的脑能量消耗占人体总能量消耗的20%。有研究表明：脑能量大约90%主要是维持神经的静息和动作电位[24]，整个神经活动轻微的增加会使脑的能量消耗大大增加，大强度运动和力竭运动容易导致脑部缺氧，目前关于运动性疲劳状态下脑组织不同部位UCP2的变化还未见报道。合理的体育锻炼可以增加脑组织UCP2的含量，那么间歇、 持续有氧运动是否影响脑组织UCP2的表达，参与了上述老年病症的防治，哪一个效果更优？目前，还未见报道。 因此，研究不同强度运动与脑组织不同部位UCP2的变化，随着体育科学的研究深入，有助于揭示运动性中枢疲劳的可能机制，能为一些脑疾病的康复提供合理的依据。

4.3　高原低氧训练对脑组织UCP2影响的研究

在现代竞技体育中，高原训练已成为运动员取得优异成绩的重要训练方式[25]。高原环境空气稀薄，氧分压低，导致机体缺氧，如果在运动应激条件下，机体的缺氧程度会明显加剧。脑组织以有氧代谢为主，线粒体是细胞能量工厂，机体90%的能量来自线粒体对氧的利用而产生[26]。目前，高原低氧训练对脑组织UCP2的影响报道较为少见，因此研究高原低氧训练对脑组织中氧的利用—线粒体—UCP2表达之间的关系，以及由此引起的线粒体质子漏和氧化磷酸化功能改变，以探讨UCP2及其所介导的质子漏在缺氧时脑能量代谢障碍中的作用，为提高低氧运动时脑组织组织氧的利用效率和能量生成提供理论依据。

5　结论

UCP2在脑组织中分布广泛，UCP2可以限制活性氧的产生、刺激线粒体的生成并提高ATP的合成、参与突触递质的传递和调解突触的可塑性，UCP2与癫痫、帕金森症、脑缺血和外伤性脑损伤、阿尔茨海默病等发病机制及衰老密切相关。进一步开展脑组织UCP2与脑疾病的体育康复、不同强度运动对脑组织UCP2影响、高原低氧训练对脑组织UCP2影响等研究，具有重要的基础研究价值和应用前景，为诸多脑疾病的防治、衰老、运动性疲劳、高原低氧训练的研究提供理论依据。

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