二氧化锰晶型对吡哆醇氧化反应的稳定性研究

施湘君 陈巧巧

（浙江工业大学 药学院，绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014）

吡哆醛是合成5＇-磷酸吡哆醛的重要药物中间体，它是维生素B6族中的一种化合物，为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其和氨基酸的代谢有密切联系。不过最新的研究表明，吡哆醛等维生素B6族化合物均要先经过一系列生化反应转变为其主要活性形式5＇-磷酸吡哆醛，才能和体内酶发生作用［1］。而5＇-磷酸吡哆醛作为一个辅酶，能与体内100多个不同的酶作用，共同影响体内细胞的生化反应和新陈代谢。它是维持人体免疫系统正常必不可少的物质，是动物淀粉磷酸酯化的辅酶。除此之外，5＇-磷酸吡哆醛作为一个辅酶，还可辅助大脑细胞内神经胺的合成，加速受损大脑的恢复，辅助神经系统中神经纤维的髓鞘形成，辅助细胞叶酸代谢等。

据文献报道，吡哆醛可由维生素B6族中的另外两个化合物吡哆醇或吡多胺为原料制备得到，目前以吡哆醇为起始原料经氧化反应路线研究较多，技术较成熟［2-3］。此氧化反应中大多使用烯丙位或苄位选择性氧化剂MnO2［4］，价格低廉且易得，故此路线有良好的工业化应用价值。

本文在现有文献基础上开展研究，实验中发现吡哆醇的氧化转化率不稳定。反应中若保持其他反应条件不变，发现不同市售的MnO2对反应影响较大。MnO2的晶型主要分为α，β，γ等晶型［5-6］。笔者通过大量实验研究发现，MnO2的晶型不同，对吡哆醇的氧化反应转化率影响也不同。在此基础上，通过X射线衍射（XRD）表征，发现目前市售的二氧化锰中，较优的晶型为γα-MnO2（混合）。由于氧化产物吡哆醛不稳定，当氧化反应结束后，即用芳香胺保护醛基生成Schiff碱，可方便储存并供后续反应使用。本文以盐酸吡哆醇为原料，经MnO2氧化反应后得吡哆醛水溶液，加入对甲基苯胺制得相对应的Schiff碱（对甲苯胺基吡哆醛），总收率达82％。合成路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

Varian-400MHz核磁共振仪（DMSO-d6为溶剂，TMS为内标）。Mastersizer 2000激光粒度仪。

PANalytical（帕纳科）公司生产的X'Pert PRO型X射线衍射仪（XRD）分析。X射线源为Cu靶Kα射线（λ=0.154056nm），电压40kV，电流40mA。

所用试剂均为市售分析纯，用前未经纯化处理。

1.2 合成部分

1.2.1 盐酸吡哆醛（2）的合成

称取原料盐酸吡哆醇10g（49.3mmol）于500mL三口瓶中，加入水100mL，搅拌至溶清。缓慢升温至50℃，一次性加入MnO24.2g（49.3mmol），每隔一段时间取样，经HPLC检测至反应达到平衡（液相条件：色谱柱为XDB-G8 250×4.6mm、5μm。流动相为甲醇：buffer=15：85；buffer：0.04％戊烷磺酸钠用冰醋酸调pH至3；检测波长为284nm。），过滤除去二氧化锰，所得溶液可用于下步反应；1H NMR（DMSO-d6）d：2.62（s，3H，CH3），5.08（dd，J1=16Hz，J2=12Hz，2H，CH2），6.63（d，J1=0.4Hz，1H，CH），8.27（s，1H，CHO）。

1.2.2 对甲苯胺基吡哆醛（3）的合成

氮气保护下，将步骤1所得溶液加入500mL三口瓶中，反应温度保持在20℃～30℃下，开启搅拌，对甲基苯胺6.3g（59mmol）分批加入三口瓶中，在加对甲基苯胺过程中，不断有淡黄色固体析出，对甲基苯胺加完后，继续搅拌30min，用布氏漏斗过滤除去反应液，所得滤饼用5mL纯净水洗涤，减压下将纯净水抽除，所得滤饼50℃真空烘干，得橙黄色固体10.3g，两步反应总收率为82％；1H NMR（（DMSO-d6）d：2.35（s，3H，CH3），2.42（s，3H，CH3），4.76（s，2H，CH2），4.23（q，J=7.2Hz，2H，OCH2），5.43（s，1H，OH），7.10（d，J=12.0Hz，1H，CH），7.35（d，J=44Hz，4H，CH），7.97（s，1H，CH），9.15（s，1H，CH），14.03（s，1H，OH）。

2 结果与讨论

MnO2根据其生产方式可分为电解MnO2（EMD）和化学MnO2（CMD）。前者主要用于制造干电池，后者常在化学反应中作为催化剂使用［7-10］。本文共采购6个样品作为研究对象，其中一个为EMD（湖南青冲锰业有限公司）；5个为CMD，供应商分别是：阿拉丁试剂，上海美兴化工股份有限公司，汕头市西陇化工厂有限公司，上海强顺化学试剂有限公司，天津博迪化工股份有限公司，样品XRD谱图见图1和图2。

图1 样品的X射线衍射对比图Fig.1 X-ray diffraction of samples

图2 样品B的XRD谱图Fig.2 X-ray diffraction of sample B

分析以上XRD谱图，分别归属其衍射峰，与MnO2标准卡片对照，可以确认D，E，F为纯γ-MnO2（与标准卡片JCPDS 14-0644相一致），B为纯β-MnO2（与标准卡片JCPDS 24-0725相一致），A和C样品中主要含γ-MnO2，但都混有α-MnO2（标准卡片JCPDS 44-0141），在2θ为12.78、18.11、28.84等附近处出现了α-MnO2的衍射特征峰。以目前的检测手段，尚无法确定MnO2混合晶型中每种组分的含量，但观察A、C两组XRD谱图中α-MnO2的衍射特征峰相对峰强，C样品中的相对峰强明显高于A样品。由此可知C样品中α-MnO2的相对含量大于A样品。由于纯α-MnO2没有市售样品，笔者暂无纯α-MnO2的氧化反应研究。

图3 反应时间对原料转化率的影响Fig.3 Effect of time on the conversion of starting material

B样品为β-MnO2，观察图3发现其氧化反应速率小于其他晶型MnO2的反应速率，且反应48h后，转化率提高甚少，其平衡之后的转化率远低于其他晶型MnO2的反应转化率。D，E，F为γ-MnO2，反应平衡后转化率基本一致，转化率大于B，小于A、C。A和C样品为γα-MnO2（混合），其反应转化率明显高于其他纯晶型MnO2；但C平衡后的转化率大于A，说明随着α-MnO2相对含量的提高，反应转化率同时提高。故可得出结论，不同晶型MnO2，其催化氧化吡哆醇的优先顺序为γα-MnO2（混合）＞γ-MnO2＞β-MnO2。

D，E，F三个样品均为γ-MnO2，但观察图3，F组反应转化率在10h内明显低于D，E两组。重复上述实验，发现所得数据仍与上图保持一致。分析其三组MnO2样品粒径，粒度分析结果见表1。

表1 样品平均粒径Table 1 Average particle size of the samples

根据表1可得，由湖南青冲锰业有限公司生产的电解MnO2（样品F），其表面积平均粒径D［3，2］和体积平均粒径D［4，3］均小于样品D、E，即比表面积都大于样品D、E，但氧化反应速率却不及样品CMD，由此可见EMD不适合用于化学反应中的催化氧化反应。

3 结论

本文运用X射线衍射（XRD）和激光粒度仪等技术手段的表征，HPLC的跟踪反应，深入剖析了不同市售MnO2在实际催化氧化中转化率或收率不稳定的根本原因。在对吡哆醇的氧化反应中，较优的MnO2晶型为γα-MnO2（混合）。此发现不仅有效的提高了生产效率，在降低生产成本的同时，减少了不必要的环境污染，使之更有利于工业化大生产。

［1］Shasad Sharif，David Schagen，Michael D Toney，et al.Coupling of Functional Hydrogen Bonds in Pyridoxal-5`-Phosphate-Enzyme Model Systems Observed by Solid-State NMR Spectroscopy［J］.Journal of the American Chemical Society，2007，129（14）：4440-4455.

［2］Masaru Iwarami，Toshiko Numata，Masuo Murakami.A new Synthesis of pyridoxal-5-phosphate［J］.Bulletin of the ChemicalSociety of Japan，1968，41（1）：161-165.

［3］何地平，石先莹，林福娟，等.超声波催化二氧化锰氧化吡哆醇为吡哆醛的简便方法［J］.陕西师范大学学报，2004，32（20）：61-63.

［4］聂丽娟，金进良，张玉华.三氧化铬、活性二氧化锰、二氧化硒、氧气催化氧化伞花烃的对比研究［J］.精细化工，1997，14（4）：45-46.

［5］Fangbai Li，Chenshuai Liu，Chunhua Liang，et al.The oxidative degradation of 2-mercaptobenzothiazole at the interface of β-MnO2and water［J］.Journal of Hazardous Materials，2008，154（1-3）：1098-1105.

［6］Liang Shuhui，Teng Fei，Zhu Yongfa，et al.Effect of phase structure of MnO2nanorod catalyst on the activity for CO oxidation［J］.The Journal of Physical Chemistry C，2008，112（14）：5307-5315.

［7］洪世琨.谈化学二氧化锰（CMD）生产方法［J］.中国锰业，2008，26（4）：1-4.

［8］付春明，叶学海，刘红光，等.化学二氧化锰的研究进展［J］.化工科技市场，2009，32（8）：20-22.

［9］覃忠富，郭仁庭，傅长明，等.活性二氧化锰制备技术研究进展［J］.企业科技与发展，2011，300（6）：19-21.

［10］周柳霞.电池用二氧化锰的生产方法与研究进展［J］.中国锰业，2010，28（3）：1-6.