盐酸沙格雷酯不对称膜胶囊的制备及体外释药试验

张伟，傅红兴，李慧，蔡娟娟，朱益如，贾雪超

（1.宁波大学医学院附属医院 药剂科，浙江 宁波 315000；2.温州医学院 药学院，浙江 温州325035）

盐酸沙格雷酯不对称膜胶囊的制备及体外释药试验

张伟1，傅红兴2，李慧2，蔡娟娟1，朱益如2，贾雪超2

（1.宁波大学医学院附属医院 药剂科，浙江 宁波 315000；2.温州医学院 药学院，浙江 温州325035）

目的：制备盐沙格雷酯不对称膜胶囊剂并研究其体外释药规律。方法：以盐酸沙格雷酯为药物模型，醋酸纤维素为囊膜材料，加入致孔剂F68，PEG-400为增塑剂，丙酮:乙醇=4:1为溶媒，采用蘸胶工艺制备囊壳。通过实验选择不同的致孔剂比例，研究其药物释放规律。结果：以60%、80%、100% F68为致孔剂制备的胶囊，药物在24 h时有90%以上从不对称膜胶囊中释放；致孔剂F68比例为40%时，药物释放符合零级方程，致孔剂比例为100%时，药物释放符合Higuchi方程。结论：药物盐酸沙格雷酯在致孔剂含量低的不对称膜胶囊中呈缓释释药，在致孔剂含量高的不对称膜胶囊中呈控释释药。

盐酸沙格雷酯；不对称膜胶囊；缓控释；制备

盐酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）为新型的血小板以及血管平滑肌5-HT2受体特异性的阻滞剂，临床用于治疗慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛诸症状[1]，本品给药为每日三次，一次一片，患者需长期服药，血药浓度波动大。

近年来不对称膜胶囊因其囊壳制备工艺独立，能使药物在一定时间内维持一定释药速率，达到缓控释制剂要求，引起了制剂研究者的广泛关注[2-4]。不对称膜胶囊壳在制备工艺上采用蘸胶工艺，在囊壳材料中加入适量致孔剂，靠致孔剂溶出形成孔道释药，因此较传统的激光打孔渗透泵制剂技术大大降低了生产成本[5-6]。本研究在大量前期工作基础上[7-9]，改进囊壳配方和工艺，得到了不同致孔剂F68含量的不对称膜胶囊壳，以沙格雷酯为模型药物，研究胶囊中药物的释放情况，以期开发该类具有药物选择范围广、成本低的新型缓控释给药系统。

1 材料和方法

1.1 试剂 盐酸沙格雷酯（99.6%，浙江杭州维康科技有限公司，杭州）；乙酸纤维素（CA、国药集团化学试剂有限公司）；丙酮（中国上海试剂总厂）；聚乙二醇-400（PEG-400，温州市鹿城九泰化学试剂公司)；泊洛沙姆188（F68，德国巴斯夫公司）；其余试剂均为分析纯。

1.2 仪器 智能药物溶出仪（D-800LS，天津大学无线电厂）；紫外分光光度计（UV-7502 PC，上海欣茂仪器有限公司）；3#胶囊壳模具自制。

1.3 方法

1.3.1 不对称膜胶囊剂的制备：

1.3.1.1 胶囊壳的制备：参考前期研究[7-9]结果，以CA为主要成膜材料，F68、PEG-400为致孔剂和增塑剂，丙酮:无水乙醇＝4:1混合液为溶剂，囊壳配方如下表1。

表1 以F68为致孔剂的不对称膜胶囊壳配方

采用蘸胶法制备胶囊壳。称取处方量的增塑剂、致孔剂，加溶剂搅拌溶解后加入乙酸纤维素混匀溶解配成囊壳胶液，用3#胶囊模具在胶液中蘸胶，室温下干燥约30 min，经过拔壳、切割、整理即得不对称膜渗透泵胶囊壳。

1.3.1.2 囊心物灌装：囊心物为盐酸沙格雷酯原料药120 mg，纯原料药研磨后以粉末直接灌装制备不对称膜胶囊剂，灌装后在接口处封上与囊壳相同材料的胶液，风干即得。

1.3.2 药物含量测定方法的建立：精密称取盐酸沙格雷酯120 mg，置于100 mL容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，分别精密量取0.2、0.5、1.0、2.0、5.0 mL置于50 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，在270 nm波长下进行紫外测定，空白蒸馏水调零，以吸光度（A）对浓度（μg·mL-1）作图，得到的标准曲线方程为：C（μg·mL-1）=145.88A－0.9862，R2=0.9999，浓度范围：6.0～150.0μg·mL-1，说明药物在此浓度范围内线性良好，确定了药物在水中的紫外含量测定方法。

1.3.3 释放度研究：选取超声脱气后的蒸馏水作为释放递质，按照《中国药典》2010年版二部释放度测定方法第一法，释放递质900 mL，转速100 r·min-1，递质温度（37.0±0.5）℃。分别于不同时间1、2、4、6、8、12、16、24 h取样5 mL，同时补充等体积同温释放递质，经0.45μm微孔滤膜过滤后于相应波长处测吸光度，以释放递质为空白，计算药物累积释放百分率和累计释放速率。

1.3.4 线性拟合：对药物体外释药曲线进行零级、一级和Higuchi方程线性拟合，探索药物释放的最佳线性拟合方程。零级释放模型：Y=a1+b1t；一级释放模型：lnY=a2+b2t；Higuchi方程：Y=a3+b3t1/2，其中Y为药物累积释放百分率，t为时间。

2 结果

2.1 不对称膜胶囊壳 见图2，如图2所示，采用3#胶囊壳制作模具制备的囊壳，囊体长度为12.8 mm，囊帽长度为7.8 mm，嵌合后胶囊的整体长度为15.5 mm，胶囊壳膜厚度为0.1-0.2 mm。囊壳外观呈白色或无色半透明状，囊壳中致孔剂浓度越大，囊壳越透明。有一定的硬度，在（37.0±0.5）℃水中不溶解。

图1 不对称膜胶囊壳图（A：40% F68为致孔剂的胶囊壳；B：100% F68为致孔剂的胶囊壳）

2.2 不同F68含量对不对称膜胶囊中药物释放曲线的影响 制备四组不同致孔剂F68比例的胶囊（40%、60%、80%、100% F68），灌装盐酸沙格雷酯后测定药物在水中的释放，药物随时间变化的累积释放百分率曲线如图2所示。

图2 不同致孔剂F68比例胶囊中盐酸沙格雷酯药物的释放曲线

由图2可见，随着致孔剂F68百分含量增加，药物的释放加快，60%、80%、100%F68的胶囊中药物在15 h达到了80%的累计释放百分率，24 h释放达到了药典规定的90%的释放要求；而40%的F68在24 h达到约80%的累计释放度。因此，选择F68比例较大的胶囊壳，可满足本药物24 h缓慢释放的要求。

2.3 不同F68含量的不对称膜胶囊中药物释放速率结果 对2.2不同F68含量对不对称膜胶囊中药物释放曲线的影响中药物在水中累积释放百分率换算成药物释放速率图，以时间为横坐标，绘制了药物在蒸馏水中的释放速率变化曲线，结果如图3。

图3 不同致孔剂F68比例胶囊中盐酸沙格雷酯药物释放速率曲线

由图3可见，随着致孔剂F68百分含量增加，药物的释放速率均为先加快后减慢，60%、80%、100%F68的胶囊壳药物释放速率达峰时间比以40%F68为致孔剂的胶囊早；而40%F68为致孔剂的胶囊能维持药物较长时间在较高的速率释放。

2.4 释药模型的线性拟合 对上述2.2不同F68含量对不对称膜胶囊中药物释放曲线的影响中以40%F68、100% F68为致孔剂制备的囊壳中药物释放得到的累积释放曲线（如图2所示）分别以零级释药模型、一级释药模型、Higuchi方程进行释放百分率Mt/M∞（Mt为t时间累积释放量，M∞为∞时的累积释放量，即胶囊中的药物含量）和时间（t）进行拟合[8]，结果见表2-3。

由表2可见，释药曲线以零级方程拟合时其拟合度最大，均方误差最小，拟合度最高。因此，该胶囊中药物在体外水溶液中释放达到了控释的设计要求。

由表3可见，释药曲线以Higuchi方程拟合时其拟合度最大，均方误差最小，拟合度最高。因此，该胶囊中药物在体外水溶液中释放达到了缓释的设计要求。

表2 以40% F68为致孔剂得到的胶囊中药物释放不同线性方程拟合结果（n=4）

表3100 % F68为致孔剂得到的胶囊中药物释放不同线性方程拟合结果（n=4）

3 讨论

不对称膜胶囊中药物释放主要分为四个过程：①致孔剂溶解；水分通过高分子囊膜本身固有孔道和致孔剂溶解形成的孔道渗透过膜，溶解填充的药物；药物溶液渗透压增高，加速水分进入囊内，引起囊内压力增大，药物通过高分子囊膜本身固有孔道和致孔剂溶解形成的孔道泵出囊外；随着囊内药物浓度下降，渗透压下降，药物释放减慢。根据THEEUWES提出的渗透泵制剂释药过程公式：（dm/dt）=（KA/h）×πsSd[10]其中（dm/dt）为药物零级释药速率，K为包衣膜对水分的渗透系数，A和h分别为包衣膜的面积和厚度，πs为渗透泵制剂的内部渗透压，Sd为药物的溶解度，因此影响药物从渗透泵控释制剂中释放的因素应该包括囊膜因素、填充物的配方因素和渗透压因素。本实验结果显示药物释放速率较前期研究的扑热息痛释放慢[8]，可能为盐酸沙格雷酯水中溶解度较扑热息痛低，因此溶解和渗透压增高慢。

从不同致孔剂比例的胶囊壳中药物释放线性拟合的结果看，当致孔剂F68比例较小时，药物呈控释型释放，而当致孔剂比例较高时，药物呈缓释型释放。本盐酸沙格雷酯不对称膜胶囊制备方法简单，药物释放重现性好，有望成为一种新型药物缓控释制剂。

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Investigation on the Preparation of Asymmetric membrane capsules of sarpogrelate hydro-chloride and it’s drug releasing in vitro

ZHANG Wei*，FU Hongxing，LI Hui，CAI Juanjuan，ZHU Yiru，JIA Xuechao.
*Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Medicine of Ningbo University，Ningbo，315000

Objective:To prepare asymmetric membrane capsules of sarpogrelate hydrochloride and investigate it’s release behavior in vitro.Methods:With sarpogrelate hydrochloride as a model drug and cellulose CA as capsule materials，the shell of osmotic pump capsule were prepared by dip plastic method and mechanical drill treatment，adding porefoaming agent，PEG-400 as plasticizer，acetone:ethanol=4:1 as solvent. By selecting a series of different porogen and release solution to study the rules of drug release.Results:More than 90% of the loaded drug was released in 24 hours in the capsules with 60%，80% and 100%F68 as pore agents. The drug release behavior in 40% formula could be best described by zeroorder kinetic equation，while in 100% formula could be best described by Higuchi kinetic equation.Conclusion:In low content of hole agents in this asymmetric membrane capsules，the drug is in sustained-release， while in the high content of hole agents， the drug release is in controlled-release.

sarpogrelate hydrochloride；asymmetric membrane capsules；sustained-controlled drug release；preparation

R944

A

1000-2138（2012）06-0553-04

2012-04-05

温州市科技局科研基金资助项目（Y20080220），平阳县科技局科研基金资助项目（AS201003），浙江省大学生科技创新活动计划项目。

张伟（1970-），男，浙江临海人，副主任药师。

胡苗苗）

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