症状性巨细胞病毒感染婴幼儿的听力损失及治疗探讨

刘世琳 陈敏 刘卫一 姜苏敏 王桂香 张亚梅 张莉 焦雪梅 刘薇 胡艳 潘岳松

巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是由人巨细胞病毒引起的人类感染性疾病，属于非遗传高危致聋因素之一。它是发达国家中最常见的先天性感染性疾病之一，是引起儿童听力丧失及神经系统发育损害最常见原因，而且儿童听力损害出现与否与出生时有无感染症状无关[1]。CMV感染在我国也广泛流行，且多在婴幼儿期发病。根据感染时间分为先天性感染、围产期感染和生后感染，临床上则表现为症状性感染和无症状性感染，症状性感染的患儿听力损伤出现的更早。本文旨在讨论有症状的巨细胞病毒感染患儿听力损害程度、患病率及恢复情况，探讨有效的干预措施，以减少CMV感染者耳聋的发病率，报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 患儿入选标准：参考巨细胞病毒感染诊断方案[2]，临床表现为持续性黄疸、肝功能异常、肝脾肿大等；抗CMV-IgM阳性、或者血和/或尿中检测到CMV-DNA;无外耳及颌面部畸形，无鼓膜内陷或松弛部向外膨出，未见液平面或气泡;无耳聋家族史及耳毒性药物用药史。

2007年6月至2009年6月符合上述标准的55例住院患儿入选，其中，男45例，女10例，男女比4.5﹕1。年龄最小1个月，最大24个月，中位数3个月，小于6个月39例，占总病例的70.91%。北京城郊区县14例，外省地区41例，其中34例(61.82%，34/55)居住在乡镇或农村地区。CMV-IgM(+)45例，血和/或尿CMV-DNA(+)10例；合并肝损害24例，支气管肺炎6例，发育落后4例，粒细胞减少、血小板减少、贫血各1例，视乳头发育不良和/或视神经萎缩1例，先天性心脏病1例。

1.2听力学检查方法及标准 应用DANTEC Keypoint 听觉脑干诱发电位仪进行ABR检测，测试在患儿安静睡眠状态下进行，听力室内本底噪声<25 dB(A)，记录波V反应阈，阈值异常的判断及分级标准[3]： 31～50 dB nHL为轻度异常；51～70 dB nHL为中度异常；71～90 dB nHL为重度异常；>90 dB nHL为极重度异常。

1.3治疗方法 采用更昔洛韦静脉滴注，诱导期治疗每次5 mg/kg，1次/12小时，每次维持1小时以上，连续14天；维持期治疗每次5 mg/kg，1次/天，每周治疗五天，连续4～6周。同时联合护肝、利胆、退黄等中西医对症治疗。

2 结果

2.1治疗前ABR测试结果 55例患儿中，双耳ABR阈值正常37例，异常18例(25耳)，其中单耳异常11例，双耳异常7例；轻度异常15耳，中度异常6耳，重度异常以上4耳。听力受损率占总例数的32.73%(18/55)，中度和重度听力损失9例，占16.36%(9/55)。

2.2治疗后ABR反应阈变化 治疗两周后5例复查了ABR，其中3例治疗前后阈值均正常，2例治疗前分别为轻、中度异常，治疗后1例阈值恢复正常，另1例阈值降低(其中1例患儿家长反映患儿运动、听力、语言理解能力明显好转)。治疗后11～12个月复诊2例，其中，1例治疗前双耳ABR阈值重度异常、1例单耳中度异常，复诊时主观听觉言语测试正常，ABR阈值正常(表1)。

2.3电话随访结果 所有患儿电话随访两次，第一次随访23例，失访32例，随访率41.8%(23/55)，年龄最小9个月，最大5岁，其中，听力、语言发育好或已正常入托16例，语言发育一般4例，语言发育差2例，死亡1例。一年后第二次电话随访21例，随访率38.18%(21/55),年龄最小2岁1个月，最大6岁，其中，17例(80.95%，17/21)表示语言发育与同龄儿无差异，正常入托或上学前班；3例语言发育较同龄差，其中两例(9.52%，2/21)两次随访均表示语言发育差(表现为先天性听力障碍)，另一例(4.76%，1/21)听力尚可，但语言发育差，因有孤独症倾向，未入托；死亡1例。

表1 7例治疗前后ABR反应阈及随访时听力语言发育情况

3 讨论

先天性CMV感染是非遗传性迟发性感音性听力障碍和神经发育迟缓的主要原因之一[1，4]。先天性CMV宫内感染占美国新生儿的0.4%～2.3%，大部分无症状，仅10%～15%的感染婴儿出现症状[4]。Nassetta 报道美国出生的新生儿感染率约1%[5]，其中10%有症状(小脑症、视网膜炎、肝脏肿大、听力障碍等)。不同国家及不同经济状况者CMV感染率不同，在发展中国家和发达国家的低收入人群感染率较高[5～8]，与居住环境、卫生、经济状况有关，居住环境拥挤，贫困、年轻或单亲母亲是CMV感染高发的原因。我国目前尚无地区性新生儿CMV感染率流行病学的报道，本组资料中患儿也表现出肝损害、支气管肺炎、发育落后、视乳头发育不良和/或视神经萎缩等症状，其中61.82%患儿来自乡镇或农村地区，也说明了感染率与居住卫生环境及经济状况有关。

症状性CMV感染的婴幼儿听力损失发生率较高，据报道，有症状的22%～65%和无症状的6%～23%的感染儿童可出现听力损失[4]。胡劲涛等[9]报道先天性CMV感染新生儿听力筛查未通过率为34.2%，听力障碍的发生率是7.69%，王冰等[10 ]报道1～4.5月症状性CMV感染的婴儿，BAEP检测异常率达82.5%。本组患儿中听力受损者约占32.73%(18/55)，中度和重度听力损失者约占16.36%(9/55)，9.52%(2/21例)表现为永久性听力障碍，4.76%(1/21例)精神发育异常且影响语言发育，与国内外报道基本相符。

CMV感染引起感音神经性听力损失的机制尚不完全清楚。国外学者通过病理切片、动物模型研究提示病毒经血管纹进入内耳直接作用于毛细胞，可以引起急性和延迟性毛细胞损伤[6]。Sugiura[11]在人工耳蜗植入术中提取外淋巴液，发现可以在内耳中复制，提示内耳的局部炎症及病毒直接的细胞毒性作用可引起听力损失。CMV感染患儿听力损失的程度取决于内耳迷路中的病毒量，而抗病毒治疗可减低血中和迷路中病毒含量，故抗病毒治疗可改善全身症状，同时改善听力损失[5，6]。CMV感染的治疗原则上是对有症状的患儿应用抗病毒治疗，更昔洛韦疗效较好，剂量为每天每公斤体重5～6毫克，每12小时静脉滴注一次，疗程为6周。Lackner等[12]长期随访有和无症状性先天性CMV感染儿童的听力情况，并比较应用与未应用更昔洛韦治疗患儿的听力检测结果，发现更昔洛韦对听力损失有一定的治疗和预防作用。梁玲芳等[13]也发现以更昔洛韦为主的早期综合干预对症状性CMV感染引起的听力损失有一定疗效。本组患儿中有7例治疗后复查了ABR，听功能均有不同程度改善；虽复查病例少，但电话随访结果显示药物对听力损失确有一定的治疗作用，但还需进一步大样本、长期的疗效观察，以确定有效的预防治疗方法。

新生儿先天性听力损失的发生率约为0.1%～0.3%，原因很多，其中包括CMV感染[14，15]，2010年版卫生部新生儿听力筛查技术规范将其列为新生儿听力损失的高危因素之一。新生儿听力筛查发现的是出生时已存在的听力损失，而一部分CMV感染所致的听力损失是迟发性的，特别是无症状性感染者不易被发现，因而容易忽视对这部分患儿的听力监测。所以，为了更有效地预防和治疗CMV感染，减少听力损失的发生率，建议进行先天性CMV感染的筛查，筛查阳性者应加强听力监测，及时了解其听力状况，以便及时干预。

4 参考文献

1 River LB, Boppana SB, Fowler KB, et al. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection[J]. Pediatrics，2002,110：762.

2 中华医学会儿科分会感染组.巨细胞病毒感染诊断方案[J]. 中华儿科杂志，1999，37: 441.

3 黄丽辉，韩德民，刘莎，等. 未通过听力筛查的婴幼儿听力追踪分析[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005,40：643.

4 Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus(CMV) infection and hearing deficit[J].Journal of clinical Virology，2006，35：226.

5 Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies[J]. J Antimicrob Chemotherapy,2009，63：862.

6 Schleiss MR, Choo DI. Mechanisms of congenital cytomegalovirus-induced deafness[J].Drug Discovery Today: Disease. Mechanisms,2006，35：105.

7 Ross SA, Novak Z, Fowler KB, et al.Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection[J]. Pediatr Infect Dis J，2009，28：588.

8 胡艳，陈黎，舒静，等. 婴儿巨细胞病毒肝炎88例[J]. 实用儿科临床杂志,2009, 24：1 496.

9 胡劲涛，谢宗德，陈平洋，等. 先天性巨细胞感染患儿听力障碍研究[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,21：897.

10 王冰，孙楠. 有症状的婴儿巨细胞病毒感染对听力的影响[J].中国优生与遗传杂志，2005，13：108.

11 Saiko S, Tetsushi Y,Yukihiro N, et al .Detection of human cytomegalovirus DNA in perilymph of patients with sensorineural hearing loss using real-time PCR[J].Journal of Medical Virology，2003，69:72.

12 Lackner A, Acham A, Alborno T, et al. Effect on hearing of ganciclovir therapy for asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: four to 10 year follow up[J]. J Laryngol Otol，2009，123:391.

13 梁玲芳，吴捷，孙梅.巨细胞病毒感染之婴幼儿听力受损的早期干预及随访[J]. 临床儿科杂志,2011，29：351.

14 Foulon I, Naessens A, Foulon W, et al. A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection[J]. The Journal of Pediatrics，2008，153:84.

15 Stehel EK, Shoup AG, Owen KE, et al. Newborn hearing screening and detection of congenital cytomegalovirus infection[J].Pediatrics,2008，121：970.