硫酸氢氯吡格雷合成工艺研究
2012-01-11胡佳鹏刘志滨
胡佳鹏 卢 鑫 刘志滨
(1.浙江工业大学药学院,浙江 杭州 310032 2.浙江普洛医药科技有限公司,浙江 东阳 322118)
氯吡格雷(Clopidogre)化学名称:(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-5-(4)-乙酸甲酯,商品名称:波立维(Plavix),其化学结构式如Fig1的〔1〕所示。
Fig.1
本品是由法国Sanofi公司于上世纪80年代中期研制开发成功的,用作抗血小板聚集药物,常以硫酸氢盐形式给药。作为血小板聚集的抑制剂,是与该公司先期开发的噻氯匹定(Ticlopidine)〔2〕同属于噻吩并吡啶的衍生物,与阿司匹林(Aspirin)广泛用于血小板聚集的抑制,在治疗心脑血管、动脉粥样硬化的血栓性疾病方面,前者比后二者更为有效和安全[1],常将〔1〕与阿司匹林联用,以达到增强疗效和降低使用者费用等目的。其作用机制是有选择性地、不可逆的抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合,能够阻断ADP释放后所引起的血小板活化扩增,从而达到抑制其他激动剂所诱发的血小板聚集[2]。
氯吡格雷合成方法报道的较多,但是从原料和光学拆分过程的不同进行归类,其合成方法有许多相似之处,仅仅是前后次序不同而已[3]。本论文从经济性、安全性以及环保要求等方面考虑,采用易得原料、无毒易回收溶剂,反应过程采取程序升温,达到节能减排的目的,制得氯吡格雷关键中间体〔5〕,最后一步环合得到硫酸氢氯吡格雷,合成路线图如Scheme1所示。
Scheme 1.硫酸氢氯吡格雷合成路线
采用(+)-邻氯苯甘氨酸为起始原料,经甲酯化得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯〔2〕,经L-(+)酒石酸手性拆分得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐,然后用稀碱中和得到光学纯(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(+)-3。另外,噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯〔4〕。在K2CO3作用下,化合物(+)-3和〔4〕在K2CO3催化下缩合得到(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯,然后经Pictet-Splengler环合反应制得氯吡格雷游离碱,最后与硫酸成盐得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。
1 实验部分
1.1 仪器与原辅料
熔点采用WRS-1A数字显示熔点仪测定,温度未经校正。1H-NMR谱采用Bruker AV 400型核磁共振仪测定,TMS为内标。红外光谱采用FTIR-8400S型光谱仪测定。质谱采用Finigan LCQ-MS液质联用仪测定。所有试剂均为分析纯,使用前未经进一步提纯。
1.2 实验操作
1.2.1 (+)-邻氯苯甘氨酸甲酯〔(+/-)-2〕的制备
在三口烧瓶中放入100g(0.54mol)(+)-邻氯苯甘氨酸、400mL甲醇,控制温度在5℃~20℃之间滴加94g(0.80mol)氯化亚砜。滴加完毕,升温搅拌回流3h,减压浓缩蒸除甲醇。向剩余物料中加入300mL水、200mL二氯甲烷,搅拌并滴加氨水至pH=8~9,静置分层,用100mL二氯甲烷提取水相一次,提取液与有机相合并。减压蒸除二氯甲烷,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯红棕色油状产物106.5g,收率99%,HPLC色谱纯度98.9%。
1.2.2 (+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐的制备
在三口烧瓶中放入60g(0.30mol)(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯、240mL甲醇和68g(0.45mol)L-(+)酒石酸,搅拌,加热至60℃~65℃溶清,再缓慢降温至30℃~35℃保温8h。抽滤,湿品鼓风干燥16h,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐白色晶体56.8g,收率54%。
母液加入30g(0.15mol)(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯和34g(0.23mol)L-(+)酒石酸,搅拌,加热至60℃~65℃溶清,再缓慢降温至30℃~35℃保温8h。抽滤,湿品鼓风干燥16h,又获得(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐52.6g,收率100%,HPLC色谱纯度99.8%。母液可继续套用,总收率在80%以上。[a]=+88.1(C=1.0,CH3OH)(文献值[a]=+88(C=1.0,CH3OH))。1H NMR(500MHz,D2O)d 3.71(s,3H),4.37(s,2H),5.55(s,1H),7.31~7.48(m,4H).13C NMR(125MHz,D2O)d 56.62,56.80,75.45,130.93,131.54,132.95,133.20,134.83,136.19,171.77,178.97。
1.2.3 (+)-邻氯苯甘氨酸甲酯〔(+)-3〕的制备
在三口烧瓶中放入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐50g(0.14mol)、150mL甲苯,搅拌,降温至0℃~10℃滴加5%NaOH水溶液至pH=9,静置分层,用100mL甲苯提取水相一次,提取液与机相合并。减压蒸除甲苯,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物28g,收率98%,HPLC色谱纯度99.6%。
1.2.4 2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯〔4〕的制备
在三口烧瓶中放入97g(0.51mol)对甲苯磺酰氯、180mL甲苯,搅拌至溶清,过滤,并保持在15℃~20℃待用。在三口烧瓶中放入60g(0.47mol)2-噻吩乙醇、60mL甲苯、0.6g四丁基溴化铵(Bu4NBr)、120g 40%NaOH水溶液,搅拌,控制温度在10℃~20℃滴加97g(0.51mol)对甲苯磺酰氯溶于180mL甲苯的溶液。滴加完毕,继续搅拌3h,然后温升至45℃~55℃搅拌8h,静置分层,有机相减压蒸除甲苯,得到2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯红棕色油状物130g,收率98%,HPLC色谱纯度99.9%。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 2.43(s,3H),3.16(t,2H,J=7.0Hz),4.21(t,2H,J=7.0Hz),6.79~6.90(m,3H),7.30(d,2H,J=8.5Hz),7.73(d,2H,J=8.5Hz).13C NMR(125MHz,CDCl3)d 21.55,29.45,70.03,124.28,126.00,126.92,127.79,129.78,132.82,137.97,144.76.
1.2.5 (S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐〔5〕的制备
在三口烧瓶中放入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯28g(0.14mol)、2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯48g(0.17mol)、碳酸钾29g(0.21mol),搅拌,升温至78℃~82℃反应12h,再升温至100℃~106℃反应30h。降温过滤,滤液在搅拌下滴加36%浓盐酸至pH=1~2,抽滤,湿品鼓风干燥16h,得到(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐白色固体39g,收率81%,HPLC色谱纯度99.8%。mp:181℃~182℃,[a]=108.4(C=1.0,CH3OH)(文献值[a]=+108~109(C=1.0,CH3OH))。
1.2.6 (S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐的制备
在三口烧瓶中放入45g(0.14mol)(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐、160mL二氯甲烷,搅拌,滴加8℃碳酸氢钠溶液中和pH=7~8,静置分层,用80mL二氯甲烷提取水相一次,提取液与有机相合并,减压蒸除二氯甲烷待用。另一个三口烧瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g无水甲酸,搅拌,升温至70℃~75℃溶清,降温至0~5℃。控制温度0~5℃滴加上述制备的游离碱,再升温至20℃~25℃反应5h。倒入720g冰水中,用200mL×2二氯甲烷萃取,合并有机相。滴加8%碳酸氢钠溶液中和pH=7~8,静置分层,减压蒸除二氯甲烷。控制温度0~5℃滴加10%的硫酸丙酮溶液,抽滤,得(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐49g,收率84%。IR(KBr)3406,3373,3009,2955,1751,1437,1477,1223,1192,1055,1076cm-1.1H NMR(500 MHz,CDCl3)d 3.10(s,2H),3.52(brs,2H),3.77(s,3H),4.28(brs,2H),5.66(s,1H),6.90~7.71(m,6H),8.77(brs,2H).13C NMR(125 MHz,CDCl3)d 22.35,49.22,50.46,53.83,65.57,125.23,125.60,127.90,128.39,128.65,130.41,130.76,131.72,132.45,134.40,167.40.
2 结论
本论文第二步拆分选用L-(+)酒石酸做拆分剂,边消旋边拆分的方法,实现母液的套用,拆分收率达到80%以上,大大提高了拆分效率,降低了生产成本。第四步缩合用甲苯代替乙腈[4-5],不仅减少了环境污染,而且降低了成本;另外,化合物〔3〕和〔4〕的缩合反应采用弱碱K2CO3为催化剂,并且采用程序升温的方法,有效地避免了产品的消旋,杂质也得到了很好的控制,提高了产品的质量。本文开发了一种氯吡格雷的合成新工艺,以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料,经过5步反应,以52.8%的总收率得到硫酸氢氯吡格雷,该方法具有原料价廉易得、步骤简短、反应收率高、生产成本低且环境友好的优点,具有较好的工业化应用前景。
[1]贾国强,等.新型的ADP受体拮抗剂硫酸氢氯吡格雷[J].药物与临床,2002,17(5):52-53.
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