血管内皮生长因子在胃癌中作用的研究进展

杨静 景在平

[摘要] 在胃癌的生长及转移过程中，新生血管形成是其重要的基础，而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为促血管生成的因子，越来越受到关注。目前对于胃癌与VEGF的研究已成为热点，已有不少研究发现VEGF与胃癌的演进和转移密切相关，但这些研究中也有很多不一致之处，故本文就VEGF与胃癌的关系作一综述。

[关键词] 血管内皮生长因子；胃癌；研究进展

[中图分类号] R735.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）11（c）-008-03

Research progress of effects of vascular endothelial growth factor in gastric cancer

YANG Jing1, JING Zaiping2*

1.Department of Surgery, Shanghai Seventh People's Hospital, Shanghai 200137, China; 2.Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China

[Abstract] In the growth and metastasis process of gastric cancer, angiogenesis is the important foundation. As the factor that promotes angiogenesis, vascular endothelial growth factor (VEGF) is drawing increasing attention. At present, studies on gastric cancer and VEGF have become a focus of research. Many studies have found that VEGF is closely related to the evolution and metastasis of gastric cancer. However, there are many inconsistencies among these studies. Therefore, this paper reviews the relationship between VEGF and gastric cancer.

[Key words] Vascular endothelial growth factor; Gastric cancer; Research progress

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，其死亡率居所有恶性肿瘤的第二位[1]。在我国，胃癌的发病率为恶性肿瘤的第四位[2]。尽管这些年来随着我国医疗水平的提高，胃癌的死亡率有所下降，但胃癌依然是一种严重危害人类健康的疾病，且中晚期胃癌患者预后更差。大多数患者确诊时已处于进展期或晚期，手术疗效有限，仅仅能起到姑息切除治疗作用。因此，对于胃癌的早期识别、提高早期疾病的诊断率、寻找新的潜在有效治疗靶点是目前胃癌研究所面对的重中之重。胃癌的病理生理机制复杂，其发生和发展是一个多阶段、多步骤、受多基因调控的复杂基因改变的过程，它的生长和转移的重要基础是肿瘤内血管的支持。研究发现任何实体瘤生长超过2 mm3都必须有新生肿瘤血管生成，肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管的生成[3]。到目前为止，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是迄今已知的最有效的血管生成因子，它一方面可以促进内皮细胞的增殖，另一方面还可以促进血管渗漏，同时还能特异性诱导相应淋巴管的形成，这些在肿瘤的生长和转移中均起着至关重要的作用，而且已有不少研究发现VEGF与胃癌的演进和转移密切相关。但这些研究中也有很多不一致之处，故本文就VEGF与胃癌的关系作一综述。

1 VEGF

1.1 VEGF的结构

1989年，Ferrara等[4]首次在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中分离纯化出VEGF，这是一种血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）家族成员之一，也是首个确定了性状的血管特异生长因子。VEGF是一种分子量为32～34 kDa的多功能糖分泌性蛋白，基因定位于第6对染色体的长臂上（6p21.3），其序列高度保守，在动物和人体的大脑、脾脏、肝脏、肾脏、胰腺和骨骼等组织中广泛分布，由动脉平滑肌细胞、巨噬细胞、上皮细胞以及各种肿瘤细胞合成分泌，体内高水平的VEGF则主要来源于肿瘤细胞。VEGF有着重要的生物学功能：第一，它能诱导内皮细胞进行有丝分裂、增殖、迁移和细胞外基质降解酶的表达；第二，它能增加微血管通透性功能，它的这种效果比组胺强50 000倍。目前发现的VEGF的受体配基主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C三种。

1.2 VEGF的作用机制

VEGF为内皮细胞的特异性有丝分裂原，与其特异性受体血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合后，发生细胞内信号转导，产生一系列的生物学效应。研究显示在肿瘤血管的形成中，VEGF被认为是最关键的驱动因子[5]。它在新生血管的形成中起至关重要的作用，并且与肿瘤的转移以及预后等相关。其主要生理功能包括[6]：①它是一种强效的血管形成诱导因子和血管通透性诱导因子，能促进血管内皮细胞增殖和促进新血管的形成。它与VEGFR特异性地结合后，促进血管内皮细胞分裂，并引起内皮细胞Ca2+的快速内流，细胞内Ca2+浓度迅速升高，从而激活磷酸肌醇代谢，导致内皮细胞促进因子的释放，后者又会促进内皮细胞迁移，并侵入胶原中，进而形成新生血管。另外，内皮细胞基因的活化形式也可以通过VEGF的作用而发生改变，它能上调纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAl-1）、组织型纤溶酶原激活物（tPA）及尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子等促进血管生成。②VEGF因子调控淋巴内皮细胞的生长。因为淋巴内皮细胞的生长与血管内皮细胞相似，也受到VEGF等因子的调控。VEGF-C是特异性的淋巴生长因子，它能够调节肿瘤细胞和淋巴内皮细胞之间的互分泌关系，并选择性地促进淋巴管增生，增强淋巴管通透性，参与淋巴管内皮细胞分裂繁殖，这些为肿瘤细胞扩散提供了有利的条件，促进了肿瘤淋巴浸润和淋巴结转移。③VEGF是强力的血管渗透剂，能增加血管通透性，增加微小血管（尤其是毛细血管后静脉和小静脉）的通透性。因为VEGF可促进内皮细胞的内囊状－空泡状细胞器（vesicular-vacular organdie）的生成，使血管形成许多小窗，并且还能产生有利于蛋白质等大分子渗透的通道，导致了部分外渗蛋白质形成纤维蛋白原，成为血管外间质，从而支持内皮细胞生长。④促进神经组织细胞的再生。VEGF具有直接的神经保护作用，不但能维持神经元细胞的存活，增加神经元前体细胞增殖，而且还能促进神经轴突的生长。

2 VEGF与胃癌的关系

在正常的生理性血管生长过程中，如胚胎形成、骨骼生长等，VEGF信号转导是生理情况下血管生长的关键限制酶（rate-limiting step）。但是在病理情况下，尤其是在肿瘤组织中 VEGF会出现异常的高度过表达现象。因为在肿瘤细胞和肥大细胞中，它们能分泌高水平的VEGF，并且能通过旁分泌的形式刺激肿瘤内皮细胞促进内皮细胞的增殖、迁移，并且诱导肿瘤内新生血管的形成，以维持和促进肿瘤的持续生长，并且还会促进单核细胞和成纤维细胞内皮细胞浸润，为肿瘤基质的形成和肿瘤细胞进入新生血管提供有力的条件，还能提高肿瘤血管的通透性，从而导致周围组织纤维蛋白的沉着，最终促进肿瘤转移。目前研究认为，VEGF通过旁分泌作用刺激血管生成，促进肿瘤生长。之前研究已经证实VEGF的高表达在肿瘤的生长、转移及预后中起着重要作用，其中VEGF-A表达与淋巴结转移有关，而VEGF-C表达更倾向于发生血行转移[7]。已经有很多研究在证实了VEGF与胃癌密切相关，在胃癌的发生、发展、演进和转移中起着重要的作用。

Ding等[8]对135例胃癌和48例患有胃部良性病变的患者采用ELISA方法定量检测血清和血浆中的VEGF-A浓度，研究结果发现胃癌组患者血清和血浆中VEGF-A的浓度明显高于胃部病变组患者的血清VEGF-A水平，且与肿瘤的负荷有关，当胃癌患者的肿瘤切除后，VEGF-A的水平明显下降，提示了VEGF-A在胃癌病理生理机制中的作用。其机制可能是：VEGF-A与肿瘤周围的血管内皮细胞上的特异性受体VEGFR-1和VEGFR-2结合后，促进了血管内皮细胞的定向迁移，并引导和调节周围已经存在的血管以出芽的方式进行生长，与此同时，它还会促进肿瘤组织及其周围组织淋巴管的生长，促进肿瘤内新生淋巴管的产生，诱导淋巴管的形成[9]。还有研究报道发现，外周循环中VEGF-A的浓度变化可能在评估癌症的预后方面有重要的价值，且VEGF-A及其受体可能成为治疗的潜在靶点。另外值得指出的是，最近Suzuki等[10]研究还发现VEGF-A与胃癌的类型有关，更多与浸润型有关，而与肠型有关少见，而且研究表明肠型分化程度较高，多见于老年人，恶性程度低，预后较好；而弥漫型恶性程度高。

之前对于VEGF-B与胃癌分期的关系研究很少，仅Boku等[11]研究发现，VEGF-B不仅与胃癌的淋巴转移有关，而且可以作为疾病愈后的一个生物学标记物。

国内外已有研究发现，VEGF-C蛋白的表达与胃癌淋巴管浸润、血管浸润、淋巴结转移和TNM分期密切相关，但与患者年龄、性别、肿瘤大小、位置、Lauren分型、浸润深度均无明显相关性[12]。Yanai等[13]对动物模型研究结果也显示VEGF-C是一个特异性的淋巴管生成因子，其对胃癌淋巴结转移起着重要作用。Yonemura等[14]亦发现胃癌中VEGF-C mRNA水平与阳性淋巴管数显著相关。Da等[15]曾应用免疫组化的方法研究VEGF-C与人类胃癌淋巴侵犯的关系，研究结果表明，VEGF-C与胃癌的淋巴侵犯密切关联。最近Kodama等[16]的研究发现也发现VEGF-C参与了淋巴转移的机制中。虽然目前多数研究证实了VEGF-C与胃癌淋巴管浸润及淋巴结转移存在密切的相关关系，但是仍有部分研究得出的是相反的结论。例如Gao等[17]对37例胃癌和28例结直肠的粘膜内癌进行研究；并未观察到VEGF－C与淋巴管密度存在相关性。Gretschel等[18]通过免疫组化的方法测定胃癌中VEGF-C蛋白，研究显示了其表达与淋巴结转移、肿瘤浸润深度等临床病理资料均无相关性，不能作为评价预后的指标。可见之前的研究结果和结论之间存在着不一致。而通过本研究可以发现，VEGFC在胃癌组织细胞中的表达与性别、年龄、肿瘤浸润深度、淋巴转移、淋巴转移的分期、远处转移及TMN均无关，支持了后者的结果。Lee等[19]曾对375例胃癌患者采用免疫组化方法，研究胃癌组织中VEGF-A的表达情况，结果发现337例（90.1%）患者VEGF-A的表达阳性，278（74.9%）例患者VEGF-C的表达阳性。但却与胃癌的预后无关。长期以来，人们一直认为VEGF是特异性内皮细胞生长因子，VEGFR-1与VEGFR-2的表达仅局限于内皮细胞。VEGF通过与内皮细胞上的特异受体VEGFR-1与VEGFR-2相结合，从而产生一系列的生物学效应。近年来，有人在非内皮细胞中也检测到了VEGFR-2的表达，如成骨细胞、造血细胞、单核巨噬细胞等。此后，人们又在许多不同肿瘤细胞中发现VEGF受体的存在。这些研究均显示VEGF与其受体共同定位于同一肿瘤细胞上，提示了在肿瘤组织中VEGF除有旁分泌作用外，还可能通过自分泌的方式直接作用于肿瘤细胞自身VEGF受体从而促进肿瘤细胞的生长。

3 展望

在胃癌的生长及转移过程中，新生血管形成是一个基础事件，故目前对于肿瘤血管生成的研究已成为热点。VEGF作为体内最强的促血管生成因子，越来越受到研究者们的广泛关注。随着人们对它与胃癌关系的不断深入研究，它们的特点及生物学功能也越来越清楚，并显现出治疗胃癌的应用价值。VEGF途径抑制剂在胃癌治疗过程中已经验证成为一种重要的新的治疗手段。根据目前发展的趋势，针对该途径的基因疗法在胃癌的治疗中前景广阔，相信不久的将来对于胃癌高危人群的胃癌早期识别、预后判断及治疗等提供新的方向。

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（收稿日期：2011-05-17）