培美曲塞、多西他赛联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌的疗效观察

陈守华 姚卫东 顾红兵

[摘要] 目的：比较培美曲塞（PEM）联合顺铂（DDP）与多西他赛（DOC）联合DDP治疗晚期肺腺癌的临床疗效及毒性反应。方法：将44例晚期肺腺癌（ⅢB～Ⅳ期）患者随机分为培美曲塞加顺铂组（PC组）和多西他赛加顺铂组（DC组），每组22例。PC组，PEM 500 mg/m2+生理盐水100 ml，静滴10～30 min，第1天；DC组，DOC 75 mg/m2+生理盐水250 ml静滴1 h，第1天。两组DDP均为25 mg/m2，第1～3天给药；每21天重复。治疗2个周期后评价疗效，治疗期间观察不良反应。结果：PC组总有效率为45.5%，中位无进展时间5.5个月；DC组总有效率为40.9%，中位无进展时间4.8个月。两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。PC组骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等毒性反应显著低于DC组（均P＜0.05）。结论：培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与多西他赛加顺铂的疗效相当，但毒性反应明显减少，可作为晚期肺腺癌患者的一线治疗用药。

[关键词] 肺腺癌；一线化疗；培美曲塞；多西他赛；顺铂

[中图分类号] R734.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）11（c）-078-03

Observation of curative effect on Pemetrexed or Docetaxel plus Cisplatin in the first-line treatment of patients with lung adenocarcinoma

CHEN Shouhua, YAO Weidong, GU Hongbing

Department of Medical Oncology, Nantong Tumor Hospital, Jiangsu Province, Nantong 226361, China

[Abstract] Objective: To observe the efficacy and toxicity of Pemetrexed or Docetaxel plus Cisplatin in the first-line therapy of patients with lung adenocarcinoma. Methods: 44 patients with late stage lung adenocarcinoma (the stage of ⅢB-Ⅳ) were enrolled into this study. These patients were divided into PC group (Pemetrexed plus Cisplatin) and DC group (Docetaxel plus Cisplatin), with 22 cases in each group. group PC: Pemetrexed 500 mg/m2 plus normal saline 100 ml, 10-30 min ivgtt, in the first day; DC group: Docetaxel 75 mg/m2 plus normal saline 250 ml, 1 h ivgtt, in the first day. Both groups were given Cisplatin 25 mg/m2 ivgtt, d1-3. The treatment would be repeated every 21 days. The efficacy and toxicity of patients after receiving two cycles will be evaluated. Results: The overall response rate was 45.5% in PC group and 40.9% in DC group. The average time for progressive disease was 5.5 months in PC group and 4.8 months in DC group. No significant statistical differences in the overall response rates and the average time for progressive were found between the two groups (P＞0.05). The side effects of myelosuppression, gastrointestinal disorders, toxity of liver and kidney and hematologic toxicities in PC group were less and slighter than DC group (P＜0.05). Conclusion: Pemetrexed plus Cisplatin has the same activity as Docetaxel plus Cisplatin in the treatment of patients with lung adenocarcinoma, but the toxicities are more less and they can be the first-line therapy for patients with lung adenocarcinoma.

[Key words] Lung adenocarcinoma; First-line therapy; Pemetrexe; Docetaxel; Cisplatin

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，其中约1/2为腺癌，70%～80%的肺癌患者确诊时已为晚期（ⅢB～Ⅳ期），丧失手术机会，当前晚期NSCLC的治疗仍然以化疗为首选。培美曲塞（PEM）是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。临床上培美曲塞一直作为非小细胞癌的二线药物，目前国外有将培美曲赛用于非鳞癌NSCLC一线治疗的报道[1]，但国内尚未广泛应用，相关报道也较少。本文笔者采用培美曲塞联合顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC，总结治疗效果及毒性反应，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2008年2月～2011年2月收治的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者44例，其中，男18例，女26例；年龄43～75岁，平均（60±3）岁。病理或细胞学检查证实为晚期肺腺癌，均有可客观测量的病灶。其中，ⅢB期20例，Ⅳ期24例。均无心、肝、肾功能异常，Karnofsky评分＞70分。体力状况评分（ECOG PS）0～3分。预期生存期≥3个月。将患者随机分为PC组[培美曲塞（PEM）加顺铂（DDP）治疗]和DC组[多西他赛（DOC）加顺铂治疗]。两组性别、年龄、体力状态等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案两组化疗前常规给予止吐、保护胃黏膜、补液等处理。PC组给予PEM 500 mg/m2+生理盐水100 ml，静滴10～30 min，第1天；DC组给予DOC 75 mg/m2+生理盐水250 ml静滴1 h，第1天。两组均给予DDP 25 mg/m2，第1～3天给药；每21天重复。两组均治疗2～3个疗程。

1.2.2 剂量调整化疗毒性评定采用美国国立癌症研究所毒性判定标准（2.0版），分0～Ⅳ级。注意每周检查患者血常规、肝肾功能。出现白细胞明显减少（WBC＜3.0×109/L）时，应给予粒细胞集落刺激因子，出现中性粒细胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L，应推迟化疗时间1～2周。出现Ⅲ度骨髓抑制或肝、肾功能受损时，下周期PEM或DOC用量减少25%；若出现Ⅳ度骨髓抑制则终止治疗。

1.3 疗效评价标准

给药后每2个周期检查患者症状、体征、血常规、肝肾功能、肿块大小、化疗毒性等。近期疗效按照RECIST（2009年）实体瘤疗效评定标准执行[2]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定病灶（SD）、进展（PD）。总有效=CR+PR+SD。未出现肿瘤进展则继续进行周期化疗。以疾病无进展时间（PFS）为主要远期疗效指标。每个月随访1次，随访时间为末次治疗到末次随访或死亡。用药不足2周期者仅统计不良反应，不进行疗效评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验法；中位无进展时间（mPFS）采用Kaplan-Meier生存分析法计算。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

本组患者均完成2周期以上化疗，两组近期总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=0.041，P＞0.05）。见表1。两组mPFS分别为5.5、4.8个月，两组比较差异无统计学意义（χ2=2.454，P＞0.05）。

2.2 不良反应

两组主要不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制。骨髓抑制主要为白细胞减少，PC组的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害及皮疹、脱发的发生率明显低于DC组，两组毒性反应比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，死亡率高，发病率高。其中NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85%。非小细胞肺癌的治疗要根据肺癌的临床分期来进行，对Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手术切除为主，淋巴转移显著者，于术前可辅以化疗或放疗。但临床就诊者大多处于中晚期，手术最佳时机已错过，故以化疗为主的综合治疗包括手术、化疗、放疗和生物治疗等成为晚期NSCLC治疗的主要手段[3]。其目的是减轻症状、提高生活质量，延长生存期。

目前有研究表明，以铂类为基础联合第3代抗癌新药治疗非小细胞癌，近期疗效明显提高，但患者的长期生存仍无明显改善[4]。多西他赛属于紫杉类化合物抗肿瘤药，适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。多西他赛可加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚，形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，其在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。目前多西他赛对非晚期非小细胞癌的一线和二线化疗均有效，并且与铂类有协同叠加作用，并且已经作为部分患者的一线化疗方案。培美曲塞是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，可通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，影响叶酸合成，进而抑制肿瘤细胞胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程[5]。

培美曲塞之前在临床的应用主要是联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤，疗效较好，且不良反应轻[6]。有临床研究显示，培美曲塞与临床常用的多西他赛二线治疗非小细胞癌，有效率、中位生存时间、近期生存率均无明显差异，但培美曲塞不良反应明显低于多西他赛[7]。根据大型的临床实验研究所显示的培美曲塞在治疗非小细胞癌方面的良好效果及较轻的不良反应[8]，2004、2008年美国FDA先后批准培美曲塞用于NSCLC的二线及一线治疗[9]。Giorgiol等[1]报道PEM联合DDP一线治疗NSCLC，患者有效率、中位生存期、总生存期、1年生存率、2年生存率与吉西他滨联合DDP治疗的患者无差异，但是Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性却明显低于吉西他滨联合顺铂治疗者。

JMDB研究[10]及其后续研究[11-12]明确病理类型与肺癌患者总生存期及预后有关。回顾性分析亦提示肺癌中非鳞癌患者更能从培美曲塞治疗中获益[13-14]。但国内众多研究仍以培美曲塞为二线NSCLC治疗方案。本研究比较培美曲塞加顺铂或多西他赛加顺铂治疗肺腺癌，虽然亦提示PC组中总有效率较DC组高（45.5% vs 40.9%），PC组中mPFS较DC组长（5.5个月 vs 4.8个月），但组间差异无统计学意义，可能与本研究为回顾性研究、样本量小、观察时间短、未能统计总生存有关，若在以后进一步纳入病例，相信会有较为客观的结果。但PC组引起的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害及皮疹、脱发的发生率明显低于DC组。

综上所述，培美曲塞联合顺铂的化疗方案一线治疗晚期肺腺癌效果与多西他赛和顺铂相当，且毒性反应较轻，患者能耐受，依从性好，可推荐作为晚期肺腺癌的规范一线治疗方法。

[参考文献]

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（收稿日期：2011-07-27）