贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗12例初治失败转移性结直肠癌的临床观察

汪 楠 袁苏徐 胡文杰 顾海迪

在新诊断的结直肠癌患者中有25%为转移性结直肠癌，非转移性结直肠癌患者手术后约30%可能发生转移、复发。以化疗为主的综合治疗是目前转移性结直肠癌的主要治疗方法。晚期结直肠癌的化疗药物主要为5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物联合甲酰四氢叶酸钙(LV)、奥沙利铂(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)等，中位生存时间为18～21个月。近年来，随着5-Fu、LV、L-OHP、CPT-11等化疗药物联合分子靶向药物如贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)、西妥昔单抗(Cetuximab)等的应用，晚期结直肠癌的治疗有效率和生存期均有明显提高[1,2]。Avastin是阻断VEGF(血管内皮因子)的人源化单克隆抗体，近年来被用于包括结直肠癌在内的多种实体瘤的治疗。在NCCN指南中，对于初治方案中未含贝伐单抗的患者，二线治疗可考虑用含贝伐单抗方案。我科对2010年8月至2011年5月收治的12例初治失败后的转移性结直肠癌患者应用贝伐单抗联合FOLFOX4方案化疗，近期疗效较好，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年8月至2011年5月我科共收治12例初治失败的晚期结直肠癌患者，其中男性8例，女性4例。年龄50～72岁，中位年龄61岁；所有病例均经病理组织学证实为结直肠癌，其中结肠癌患者8例，直肠癌患者4例；病理类型均为腺癌，以低分化腺癌为主；分期均为Ⅳ期；转移部位：肝转移7例，肺转移4例，骨转移1例，远处淋巴结转移1例，2例乙状结肠癌、1例直肠癌患者出现盆腔局部淋巴结转移。所有患者均有CT可评价病灶，ECOG评分0～2分，治疗前心、肝、肾、骨髓功能基本正常。

12例患者均无使用贝伐单抗的禁忌证，排除以下情况：① 4周内接受手术治疗或预期接受手术治疗；②脑转移或脊髓转移；③血栓或出血性疾病；④正在服用阿司匹林或者其他抗血小板聚集药物、抗凝药物治疗者；⑤完全性或不全性肠梗阻，活动性肠炎或炎症性肠病。

1.2 治疗方法

贝伐单抗(bevacizumab ，Avastin)5 mg/kg，第1天，每2周1次。首次静脉滴注90 min以上，耐受良好者随后每次改为静脉滴注60 min。FOLFOX4方案：L-OHP 85 mg/m2，静脉滴注2 h；亚叶酸钙 200 mg/m2静脉滴注2 h，第1～2天；5-Fu 400 mg/m2静脉推注，第1～2天，600 mg/m2持续深静脉滴注22 h，第1～2天；每2周重复1次，每治疗4个周期评价疗效。患者在接受联合化疗后疗效评价稳定则继续使用原方案，直至疾病进展或患者不耐受不良反应或患者拒绝继续使用。

1.3 疗效判断标准

近期疗效按照RECIST 1.0标准评价病灶，分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、稳定(stable disease,SD)和进展(progressive disease,PD)，客观有效率RR(CR+PR)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)。不良事件分级按照CTCAE 3.0进行分级。

2 结果

2.1 近期疗效评价

12例患者均完成4～12个周期(平均5.3个周期)的贝伐单抗+FOLFOX4方案治疗，所有患者共完成64个周期治疗。治疗过程中无获得CR患者，PR 1例(8.3%),SD 8例(66.7%),PD 3例(25.0%)，RR为8.3%，DCR为75.0 %。

2.2 安全性观察

本组患者使用贝伐单抗均能很好耐受，未出现严重不良反应,不良反应，见表1。

表1 12例患者应用贝伐单抗联合FOLFOX4方案化疗的不良反应(例)

3 讨论

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，VEGF是血管生成的最重要的生长因子之一，VEGF过表达与结肠癌进展及预后不良相关[3]。贝伐单抗是重组的人源化针对VEGF的单克隆抗体，可以特异性的与VEGF结合，阻碍和减弱其与内源性的VEGF受体结合，从而抑制内皮细胞增殖及肿瘤新生血管的生成，破坏已存在的新生血管网结构等，阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应[4,5]。对未曾接受过贝伐单抗治疗的转移性结直肠癌患者，一线或二线化疗中加入贝伐单抗可明显提高总生存期和无进展生存时间[6～8]。

本组12例患者RR为8.3%，DCR为75.0 %，完全缓解率虽低，但疾病控制率较好，显示了较好的近期疗效，这与Giantonio 等ECOG 的E3200研究中的结果基本一致[6,9]。

有报道高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、心脏毒性为贝伐单抗及联合化疗方案的常见不良反应[3]。本研究观察到在加用贝伐单抗治疗后，除了FOLFOX4化疗方案中常见的胃肠道反应、骨髓抑制及神经毒性外，贝伐单抗的主要不良反应为轻度血压增高和蛋白尿。2例1级高血压患者在用药的第1周期监测血压较用药前升高>25 mmHg，予调整降压药物后血压控制平稳，以后的每周期用药监测血压升高不明显。10例患者出现蛋白尿，有8例患者在治疗过程中出现轻度蛋白尿，1例患者在使用贝伐单抗的第2周期出现3级蛋白尿，均未予处理，未进行性加重，未影响贝伐单抗的继续治疗。此外，2例患者化疗前粪便隐血(+)，使用贝伐单抗后出现少量血便，经对症处理后好转。1例患者在滴注过程中出现胸闷不适，未予特殊处理。不同于传统的细胞毒性化疗药物，贝伐单抗选择性作用血管内皮细胞，全身不良反应轻，联合化疗不仅可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，而且不会增加化疗药物对骨髓及胃肠道的毒性,不会造成免疫功能的抑制，这是各类分子靶向药物的共同优点[4]。

本研究证实贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗初治失败的转移性结直肠癌具有较好的总体疾病控制率，近期疗效确切，患者耐受性好，不良反应轻微，而生存期及远期不良反应仍需进一步观察。

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