同步放化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗中晚期宫颈癌52例疗效分析

柯庆华 周世琼 杜 伟 黄 敏 罗 菲 雷 勇 杨继元

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中居第二位。手术及放射治疗是宫颈癌的主要治疗手段，但宫颈癌常发生局部侵犯和淋巴结转移，导致治疗失败。我科自2009年10月～2010年10月对住院的52例Ⅱb～Ⅳ期宫颈癌患者随机分为恩度联合放化疗组(CRT+E组)组和放化疗组(CRT组),进行对比观察,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例经病理检查证实,按FIGO分期[1]为Ⅱb～Ⅳ期,均为初治,KPS≥70分,治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。52例随机分为2组:放化疗组(CRT组)26例,恩度联合放化疗组(CRT+E组)26例,2组患者一般情况比较差异无统计学意义，见表1。

表1 2组患者一般情况比较(例)

1.2 治疗方法

放疗均采用23-EX Vrian直线加速器15MvX线外放疗+Ir192高计量率后装放疗,先行盆腔照射,盆腔中心给40Gy/20f/4周,随后腔内后装与盆腔四野体外照射同时进行,腔内照射每周1次,每次A点6 Gy,总计量18～30 Gy,同时盆腔四野照射宫旁10～16 Gy,每次DT2 Gy,腔内照射当日停外照射。体外照射野上界在L4-L5水平,下界位于闭孔下缘,外缘为真骨盆外2 cm。CRT+E组从放疗开始每天1次恩度7.5 mg/m2静脉滴注,共4周，每周1次顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1天,共4周。

1.3 疗效评价

治疗结束及结束后3个月评价疗效及不良反应。疗效标准参考实体瘤近期疗效评价标准制定的实体瘤观察疗效通用标准[1]分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(NC)和恶化(PD)。

1.4 统计学方法

2组近期有效率和不良反应发生率比较，采用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

CRT组 CR 9例(34.6%),PR 11例(42.3%),NC 6例(23.1%),有效率(CR+PR)76.9%,CRT+E组CR 19例(73.1%),PR 6例(23.1%),NC 1例(3.8%)，有效率(CR+PR)96.2%。 CRT+E组的有效率高于CRT组,差异有统计学意义(χ2=4.13，P<0.05) 。其中CRT组与CRT+E组相比,CRT+E组鳞癌CR率明显高于CRT组,差异有统计学意义(χ2=9.81，P<0.05); CRT+E组腺癌有效率(CR+ PR)明显高于CRT组,差异有统计学意义(χ2=5.40，P<0.05)， 见表2。

表2 2组患者近期疗效比较(例)

CRT+E组1年生存率100.0%(26/26)，CRT组1年生存率 84.6%(22/26),差异有统计学意义(χ2=4.33，P<0.05)。

2.2 急性不良反应

主要不良反应为乏力,食欲减退,大便次数增多,少数有恶心呕吐,大便下坠感,尿急,尿频。血液学毒性:参照抗癌药物常见不良反应分级标准[2]，CRT组Ⅰ度骨髓抑制9例,Ⅱ度3例、Ⅲ度1例、无Ⅳ度骨髓抑制；CRT+E组Ⅰ度骨髓抑制7例,Ⅱ度骨髓抑制2例,无Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制。2组骨髓抑制发生率差异无统计学意义(χ2=1.26，P>0.05)。对Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度骨髓抑制者给予皮下注射重组粒细胞集落刺激因子。心电图检查发现2例有窦性心动过速，对症处理好转。2组治疗前后测定肝、肾功能,均未见异常。2组患者急性不良反应见表3。

表3 2组患者近期疗效比较(例)

3 讨论

宫颈癌是目前威胁女性健康的第二杀手，其发病率还在不断上升。放射治疗是中晚期宫颈癌首选的有效治疗方法,但中晚期宫颈癌单纯放疗的疗效近30年未能得到明显改善，其失败原因主要是肿瘤的局部未得到控制或复发，以及淋巴结转移和远处转移。尽管近年来国内外学者尝试对某些宫颈癌患者进行的术前化疗或同步放化疗[3～5]，可以使局部肿瘤缩小，宫旁浸润情况改善，但总体上宫颈癌对化疗不敏感。因此，寻找新的、有效的治疗药物就成了广大医务者的工作目标 。

恩度[6]为血管生成抑制剂类生物制品，可以抑制形成血管的内皮细胞的增殖、迁移，达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。除了抑制肿瘤生长外恩度还可以抑制肿瘤组织内淋巴管的新生和淋巴结转移。体外实验结果显示，恩度对人微血管内皮细胞株HHEC的迁移和Tube形成有抑制作用，并能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成。恩度对人肺腺癌细胞SPC-A4有一定的生长抑制作用。体内实验结果显示，本品对鼠肿瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)和人异种移植肿瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌)均有抑瘤作用。2007年，我国肺癌治疗规范已将恩度列为非小细胞肺癌的一线治疗用药。

与许多实体肿瘤一样，宫颈癌组织内同样存在着血管、淋巴管的新生，血管、淋巴管密度与其恶性程度和生物学特性密切相关[7]。因此，抑制宫颈癌血管和淋巴管生成可能会抑制肿瘤的进展。恩度是在内皮抑素肽链N端添加了9个氨基酸而研制成功的，其抑制血管生成的作用得到了进一步提高。有研究表明[8]，内皮抑素可以通过直接或间接的方式抑制肿瘤组织的淋巴管生成和淋巴结转移。贾漪涛等[9]在重组人血管内皮抑制素注射液对宫颈癌裸鼠移植瘤生长转移及血管淋巴管生成的抑制作用的研究中发现，无论单用恩度还是联合使用恩度，都可明显降低裸鼠宫颈癌的淋巴结转移率。恩度不仅具有抑制血管生成的作用，还具有抑制淋巴管生成的作用。刘敏[10]在重组人内皮抑素-恩度对裸鼠宫颈癌移植瘤生长、转移影响的研究中提示恩度能够抑制Hela裸鼠皮下移植瘤的血管新生和淋巴管新生，诱导肿瘤细胞凋亡。恩度通过降低Hela裸鼠皮下移植瘤细胞VEGFA，C，D的表达而抑制脉管新生。恩度能够减轻传统化疗药物的副作用[11～12]，有望成为宫颈癌治疗的有效药物。

本研究2组病例放化疗方式相同,CRT+E组有效率(CR+PR)96.2%，而 CRT组有效率(CR+PR)76.9%,CRT+E组的有效率高于CRT组,差异统计学意义。2组相比,CRT+E组鳞癌CR率明显高于CRT组,差异有统计学意义(χ2=9.81，P<0.05); CRT+E组腺癌有效率(CR+ PR)明显高于CRT组,差异有统计学意义。结果提示恩度同步放化疗对宫颈鳞癌和腺癌均能提高疗效。

2组不良反应比较差异无统计学意义。近期不良反应乏力、食欲减退、腹泻等,CRT组较CRT+E组偏重,但无统计学意义，未影响治疗。本组研究表明同步放化疗联合重组人血管内皮抑制素(恩度)可提高中晚期宫颈癌的近期疗效,不良反应没有增加，在改善临床症状，提高患者生活质量方面，具有明显的优势。本组病例偏少,随访时间尚短,远期疗效有待进一步观察。

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