早期气管内滴入以氨溴索为载体的布地奈德防治早产儿呼吸窘迫综合征的效果研究

刘东成，劳庆禄，陆妹，李卫东，何源，李源斌，迟春昕，伍全概

早期气管内滴入以氨溴索为载体的布地奈德防治早产儿呼吸窘迫综合征的效果研究

刘东成，劳庆禄，陆妹，李卫东，何源，李源斌，迟春昕，伍全概

目的探讨出生后早期气管内滴入以氨溴索为载体的布地奈德对早产儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的防治效果。方法采用前瞻性临床对照研究方法，选取我院2010年1月—2012年5月胎龄≤32周或出生体质量＜1 500 g的早产儿87例，采用随机数字表法分为2组，对照组41例和观察组46例。对照组出生后早期气管内滴入肺表面活性物质和布地奈德混合剂，观察组气管内滴入大剂量氨溴索和布地奈德混合剂，均予经鼻持续气道正压通气(nCPAP)，比较两组早产儿NRDS的发生情况、NRDS治愈率、有创机械通气率和纠正胎龄36周时的病死率。结果治疗前，对照组早产儿发生NRDS 32例，未发生NRDS 9例;观察组早产儿发生NRDS 28例，未发生NRDS 18例。两组NRDS发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.9892，P=0.0838)。治疗后两组均无NRDS新发病例，对照组NRDS治愈率为97%(31/32)，观察组NRDS治愈率为96%(27/28)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.0002，P=0.9900)。对照组有创机械通气率为31%(10/32)，观察组有创机械通气率为32%(9/28)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.0029，P=0.9574)。出院后纠正胎龄36周时随访，对照组失访1例，观察组失访2例。对照组死亡2例(5%)，观察组死亡3例(7%)，两组病死率比较差异无统计学意义(χ2=0.1099，P=0.7402)。结论早产儿出生后早期气管内滴入大剂量以氨溴索为载体的布地奈德，配合nCPAP，能有效防治NRDS，取得以肺表面活性物质为载体的布地奈德相同的疗效。其药源广、价廉、疗效确实，值得临床推广应用。

透明膜病;布地奈德;氨溴索

新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)又称新生儿肺透明膜病(HMD)，由于缺乏肺表面活性物质(PS)引起，是早产儿死亡的主要原因之一。PS替代疗法是预防和治疗NRDS公认最主要的方法之一。最近研究报道，出生后早期气管内滴入以PS为载体的布地奈德(吸入类激素)防治NRDS取得更佳疗效［1－3］。但PS来源少、价格昂贵，难以在发展中国家和经济欠发大地区广泛推广，限制了其临床应用。为寻找临床疗效确切、不良反应少、药源广、价格低廉、易推广的防治早产儿NRDS的方法，本研究采用前瞻性临床对照研究方法，对本院87例早产儿进行研究，发现出生后早期气管内滴入以氨溴索为载体的布地奈德混合剂可预防和治疗NRDS，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入和排除标准纳入标准:母孕期身体健康，产前未使用激素，胎龄≤32周或出生体质量＜1 500 g的早产儿。

1.2 一般资料2010年1月—2012年5月我院产科分娩活产婴儿15 209例，符合病例纳入标准的早产儿93例。其中3例因放弃治疗、2例因拒绝气管插管气管内给药而未纳入本研究;1例纳入本研究经干预病情好转，但24 h内因家长放弃继续治疗而退出。实际纳入研究87例，其中男60例，女27例。采用随机数字表法分为对照组41例和观察组46例，两组患儿性别、胎龄、出生体质量及羊水泡沫试验阴性、剖宫产、多胎率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。本研究经本院医学伦理委员会审查，中山市科技委员会评审批准和资助立项。

1.3 方法

1.3.1 药物滴入方法与时机在常规综合治疗的基础上，出生后30 min内，对照组第1次气管内滴入猪肺磷脂注射液(固尔苏，意大利凯西公司产品，100 mg/kg=1.25 ml/kg)、布地奈德混悬液(AstraZenecaPtyLtd产品，0.25 mg/kg=0.5 ml/kg)共1.75 ml/kg的混合剂;观察组第1次气管内滴入盐酸氨溴索注射液(沐舒坦，德国勃林殷格翰公司产品，10 mg/kg=1.33 ml/kg)、布地奈德混悬液(0.25 mg/kg=0.5 ml/kg)共1.83 ml/kg的混合剂，均根据需要再应用，每8 h用药1次，不超过3次;参考Yeh等［1］和万俊等［2］的配方及大剂量氨溴索容积等确定各药用量。

表1 两组早产儿一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

1.3.2 气道管理两组早产儿出生后均清理呼吸道分泌物→气管插管→气管内滴入配制的混合剂→气囊加压通气→拔除气管道管→给予短双鼻孔鼻塞式经鼻持续气道正压通气(nCPAP)，初始压力5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，吸入氧浓度(FiO2)0.3，流量7 L/min，按需调节参数，气管内给药后6 h内无特殊情况不吸痰。均使用新西兰费雪派克(Fisher＆Paykel)MR850型CPAP机进行nCPAP通气。

1.4 效果评价观察两组早产儿NRDS的发生情况、NRDS治愈率、有创机械通气率和纠正胎龄36周时的病死率。NRDS新发病例定义为:气管内滴入药物前无NRDS早期表现，气管内滴入药物后发生NRDS者;NRDS治愈率为气管内滴入药物前已出现NRDS早期表现，诊断NRDS，气管内滴入药物治愈者的比例;有创机械通气率为NRDS患者进行有创机械通气者的比例;病死率计算按纠正胎龄36周时随访的最终结果计算，失访者不包括在内。NRDS诊断标准参照文献［4］。

1.5 统计学方法采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计量资料以±s)表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

出生时，对照组早产儿发生NRDS 32例，未发生NRDS 9例;观察组早产儿发生NRDS 28例，未发生NRDS 18例。两组NRDS发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.9892，P=0.0838)。治疗后两组均无NRDS新发病例，对照组NRDS治愈率为97%(31/32)，观察组NRDS治愈率为96%(27/28)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.0002，P=0.9900)。对照组有创机械通气率为31%(10/32)，观察组有创机械通气率为32%(9/28)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.0029，P=0.9574)。出院后纠正胎龄36周时随访，对照组失访1例，观察组失访2例。对照组死亡2例(5%)，观察组死亡3例(7%)，两组病死率比较差异无统计学意义(χ2=0.1099，P=0.7402)。

3 讨论

NRDS是早产儿死亡的主要原因之一，PS治疗革命性地改变了早产儿呼吸疾病的治疗，预防性应用PS较治疗性应用更能减少早产儿NRDS发生率和降低病死率，产前预防性应用激素可减少NRDS的发生，但时机很重要［5］。全身糖皮质激素可改善肺功能、促进拔管、降低对氧的依赖性，但全身糖皮质激素治疗有较严重的并发症，早期治疗可造成较为严重的短期毒副作用，增加脑瘫发生率，长期后果严重，被认为应禁止，以往认为吸入糖皮质激素不引起全身严重的毒副作用，但不同的研究，结果不同，防治疗效不确切［6］。Yeh等［1］和万俊等［2］均证明PS与布地奈德的混合剂气管内滴入防治NRDS疗效显著，并优于单用PS。

Yeh等［1］的系列研究认为，单纯气管内给与布地奈德时，没有表现出改善肺部状况的作用，PS与布地奈德的混合剂比单纯PS气管内滴入产生更好地改善肺部状况的作用，PS可能起到布地奈德载体的作用，布地奈德被运送到肺并停留在肺发挥作用，早期气管内滴入以PS为载体的布地奈德能更有效地减少死亡和慢性肺疾病的总患病人数，改善严重NRDS的预后，未观察到显著的毒副作用。但PS来源少、价格昂贵，限制了临床应用。

文献报道，大剂量氨溴索具有促进肺脏合成和释放PS、抗氧化损伤和抗炎症反应等作用，对NRDS防治有效［7］，及早应用有良好效果［8］，在预防NRDS的观察中，研究人员发现早产儿氨溴索气管内给药优于静脉给药［9－10］。本研究首次尝试用大剂量沐舒坦与布地奈德的混合剂早期气管内滴入，与以PS为载体的布地奈德混合剂早期气管内滴入组进行随机对照研究。在两组配制的混合剂中，布地奈德用量相同，总容积基本一致的条件下发现:两组早产儿NRDS发生率、NRDS治愈率、有创机械通气率和纠正胎龄36周时的病死率均无差异，证实本研究配制的2种混合剂其预防和治疗效果相同。

早产儿出生后，对于NRDS高危儿，根据PS防治NRDS的适应证，及早气管内滴入大剂量氨溴索为载体的布地奈德，配合nCPAP等综合治疗，可作为防治早产儿NRDS有效、价格低廉、易推广的一种方法，需扩大规模进一步研究。

1 Yeh TF，Lin HC，Chang CH，et al．Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants:a pilot study［J］．Pediatrics，2008，121(5):e1310－e1318．

2 万俊，李虎，凌厉，等.配合鼻塞持续气道正压通气防治新生儿ARDS的临床分析［J］.临床肺科杂志，2009，14(12):1600－1602．

3 万俊，刘静，李虎，等.布地奈德及猪肺磷脂配合NCPAP预防新生儿呼吸窘迫综合征96例［J］.实用临床医药杂志，2010，14(17):74－75．

4 金汉珍，黄德珉，官希吉.实用新生儿学［M］.3版.北京:人民卫生出版社，2003:395－400．

5 Egberts J，Brand R，Walti H，et al．Mortality，severe respiratory distress syndrome and chronic lung disease of the newborn are reduced more after theprophylactic than after the therapeutic administration of the surfactantcurosurf［J］．Pediatrics，1997，100(1):e4．

6 徐焱，王丹华.早产儿慢性肺疾病的炎症反应机制及抗炎治疗［J］.中国新生儿科杂志，2005，20(4):181－184．

7 张国清，朱光发，周新.大剂量沐舒坦防治呼吸窘迫综合征的研究进展［J］.国外医学(呼吸系统分册)，2003，23(2):76－78．

8 林广裕，曾虹，卢君，等.出生后不同时间应用沐舒坦预防早产儿肺透明膜病的临床观察［J］.中华急诊医学杂志，2003，12(4):252－254．

9 粱海先.盐酸氨溴索、地塞米松合用预防新生儿呼吸窘迫综合征［J］.实用儿科临床杂志，2002，17(4):354－355．

10 闫华侠.氨溴索联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(7):1158．理等母高科

Effect of Early Intratracheal Instillation of Budesonide Using Mucosolvan as A Vehicle to Prevent and Cure Neonatal Re-spiratory Distress Syndr

LIU Dong－cheng，LAO Qing－lu，LU Mei，et al．Xiaolan Hospital of Southern Medical University，Zhongshan 528415，China

ObjectiveTo analyze the effects of early intratracheal instillation with budesonide using mucosolvan as a vehicle on neonatal respiratory distress syndrome(NRDS)in the preterm infants．MethodsThe study adopted prospective controlled clinical trial．87 preterm infants(gestational ages≤32 weeks or birth weights＜1 500 g)admitted to our hospital from January 2010 to May 2012 were randomly divided into control group(41 cases，intratracheal instillation of a mixture of pulmomary surfactant and budesonide at early stage after birth)and observation group(46 cases，intratracheal instillation of a mixture of high－dose mucosolvan and budesonide at early stage after birth)．The infants of both groups were given nasal continuous positive pressure(nCPAP)．The prevalence，cure rate，invasive mechanical ventilation rate and the survival rate at 36 weeks'post－conceptional age(PCA)of the two groups were analyzed.ResultsBefore treatment，in the control group，32 cases had NRDS and 9 cases had no NRDS;In observation group，28 cases had NRDS and 18 cases had no NRDS．The prevalence of NRDS between the two groups showed no statistically significant difference(χ2=2.9892，P=0.0838)．After treatment，no new case was found in the two groups．The cure rate in the control group and observation group was 97%(31/32)and 96%(27/28)respectively，and the difference was not statistically significant(χ2=0.0002，P=0.9900)．The invasive mechanical ventilation rate in the control group and observation group was 31%(10/32)and 32%(9/28)respectively，and the difference was not statistically significant(χ2=0.0029，P=0.9574)．The two groups were followed up at 36 weeks'post－conceptional age，1 case in the control group and 2 cases in the observation were lost to following up．2 cases(5%)in the control group and3 cases(7%)in the observation group were died，and the difference was not statistically significant(χ2=0.1099，P=0.7402)．ConclusionEarly intratracheal instillation of high－dose mucosolvan and budesonide together with nCPAP could prevent and cure NRDS as effectively as intratracheal instillation of pulmomary surfactant and budesonide，increasing the survival rate of preterm infants．Therefore，it could be promoted in clinic as an effective，cheap and easy－extended method．

Hyaline membrane disease;Budesonide;Ambroxol

R 725.63

B

1007－9572(2012)12－4140－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.069

中山市科技计划项目(20102A106)

528415广东省中山市，南方医科大学附属小榄医院儿科

刘东成，528415广东省中山市，南方医科大学附属小榄医院儿科;E－mail:zsliudc@163.com

2012－07－02;

2012－10－25)

(本文编辑:陈素芳)