细胞色素P450酶17基因T－34C多态性与前列腺癌易感性关系的Meta分析

罗松涛，王应洪，李绪鲲，柯井卫，唐义权

细胞色素P450酶17基因T－34C多态性与前列腺癌易感性关系的Meta分析

罗松涛，王应洪，李绪鲲，柯井卫，唐义权

目的探讨细胞色素P450酶17基因(CYP17)T－34C多态性与前列腺癌易感性是否存在相关性。方法检索EMBase、Ovid、PubMed、Highwire press、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方等数据库。查找国内外公开发表的CYP17 T－34C多态性与前列腺癌易感性关系的研究。以病例组及对照组CYP17 T－34C等位基因分布的比值比(OR)为效应指标，应用Review Manager 4.2统计软件根据异质性检验结果选择随机效应模型或固定效应模型对OR进行合并分析。结果最终纳入分析文献19篇，高加索人群病例组4 832例，对照4 746例;东亚人群病例750例，对照1 033例。显性模式下:以野生纯合子TT为参照评估突变纯合子和杂合子(CC+TC)患前列腺癌的风险，高加索人群OR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，P=0.04;东亚人群OR=1.06，95%CI(0.84，1.34)，P=0.63;隐形模式下:以野生纯合子和杂合子(TT+TC)为参照评估突变纯合子CC患前列腺癌的风险，高加索人群OR=0.95，95%CI(0.85，1.07)，P=0.40;东亚人群OR=1.05，95%CI(0.85，1.29)，P=0.68。结论

CYP17 T－34C CC基因型或TC基因型可能是高加索人群中前列腺癌的保护因子。

前列腺肿瘤;细胞色素P450 CYP17;多态性，单核苷酸;Meta分析

前列腺癌是常见的恶性肿瘤之一，在西方发达国家居男性恶性肿瘤发病率的第一位［1］。前列腺癌易感性的研究是当前的一个热点，主要研究方向是单核苷酸多态性与前列腺癌易感性的关系。细胞色素P450酶17基因(cytochrome P450 17，CYP17)编码产生的细胞色素P450c17a酶，在人体性激素的代谢中具有重要作用，Lunn于1999年首先报道了CYP17 T－34C多态性与前列腺癌易感性的关系，随后相继有40余位学者进行了类似的研究，但研究结果并不完全一致。因此，本研究采用Meta分析的方法对相关研究结果进行综合评价，进一步阐明CYP17 T－34C多态性与前列腺癌易感性的关系。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与剔除标准纳入标准:(1)国内外公开发表的关于CYP17 T－34C多态性与前列腺癌易感性关系的研究，方法学符合流行病学要求;(2)各研究提供确切的基因型频数;(3)研究人群为高加索人群或东亚人群;(4)基因分型方法可靠;(5)发表语言为英语和汉语。剔除标准:(1)重复研究人群资料或重复发表的文献;(2)研究方法不符合流行病学要求或基因分型技术不可信;(3)原始研究未能提供确切的基因型频数资料;(4)非高加索或东亚人群的其他研究人群。

1.2 检索策略检索EMBase、Ovid、PubMed、Highwire press、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方等数据库，收集公开发表的关于CYP17 T－34C基因多态性与前列腺癌易感性关系的研究。检索语种为英语和汉语。以“Prostate Cancer(MeSH)/Prostate Cancer(text)Prostate neoplasm(MeSH)/Prostate neoplasm(text)AND CYP17(MeSH)/CYP17(text)”为主题词(MeSH)和自由词(text)，检索EMBase、Ovid、PubMed、Highwire press等英文数据库;以“前列腺癌/前列腺肿瘤AND细胞色素P450/CYP17”检索CNKI、CBM、万方等中文数据库，同时进一步对入选文献的参考文献进行扩大检索以发现可能符合要求的文献。以上检索工作由2位研究者独立完成，文献检索截止日期为2012－05－18。

1.3 资料提取2位研究者独立提取纳入的各篇文献数据，如二人对提取的数据有异议则与第3位研究者协商解决。提取内容包括:(1)一般资料:文章题目、文献作者、发表日期、期刊名称、研究对象国家和种族;(2)研究特征:纳入研究总的例数，病例组和对照组研究对象的定义和特点，样本来源和采用的方法;(3)结果指标:病例组和对照组的等位基因和基因型的分布情况;(4)质量控制:各研究是否符合Hardy－Weinberg遗传平衡。

1.4 统计学方法按Meta分析的要求整理数据，首先对各研究的基因分布进行Hardy－Weinberg平衡检验。以被检测基因型个体患前列腺癌的比值比(OR)为效应指标进行合并，并以95%可信区间(95%CI)表示。分别计算高加索人群和东亚人群CC/TT+TC(隐性遗传模式)及CC+TC/TT(显性遗传模式)OR，双侧P≤0.05为差异有统计学意义。异质性检验采用Q统计量的I2检验，双侧P＞0.05不存在统计学异质性，数据合并采用Mantel－Haenszel固定效应(fixed effect model);P≤0.05认为差异有统计学意义，此时进一步分析其异质性的来源，并进行亚组分析或采用描述性分析。异质性因素单纯由统计学引起，而无临床或方法学异质性则采用Dersimonian－Laird随机效应模型(random effect model)进行数据分析，Egger法评估是否存在发表偏倚。统计分析采用Review Manager 4.2软件完成。

2 结果

2.1 检索结果初检文献112篇，阅读标题、摘要和全文，根据文献纳入和剔除标准，最终共纳入符合要求的文献19篇［2－20］(见图1)。文献的发表时间为1999—2009年，诊断均符合世界卫生组织(WHO)前列腺癌诊断标准，基因分型方法科学可靠。19篇文献中涉及高加索人群研究13篇［3，4，7－9，12－13，15－20］，涉及东亚人群6篇［2，5－6，10－11，14］，其中日本人群2篇［6，14］，中国人群4篇［2，5，10－11］，一般资料见表1。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flowchart of searching for this Meta－analysis

表1 纳入研究人群的一般资料Table 1 General data of the studies included in the Meta－analysis

2.2 高加索人群CYP17 T－34C多态性与前列腺癌相关性分析

2.2.1 Meta分析结果欧洲高加索人群研究13篇，累计病例4 832例，对照4 746例。根据显性遗传模型，以野生纯合子TT为参照评估突变纯合子CC和杂合子TC患前列腺癌的风险，异质性检验显示各研究间存在异质性(χ2=36.78，P=0.0002，I2=67.4%)，故采用随机效应模型进行合并。结果显示，OR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，Z=2.10，P=0.04(见图2)，即高加索人群显性模式下，携带突变纯合子CC或突变杂合子CT基因型人群较携带TT基因型的人群患前列腺癌的风险降低。隐性模型，以野生纯合子和杂合子(TT+TC)为参照评估突变纯合子CC患前列腺癌的风险，异质性检验显示各研究存在异质性(χ2=35.15，P=0.0004，I2=65.9%)，故采用随机效应模型进行合并。结果显示OR=0.95，95%CI(0.85，1.07)，Z=0.85，P=0.40(见图3)，即高加索隐性模式下，各基因型与前列腺癌易感性无相关性。

图2 高加索人群CYP17 T－34C多态性与前列腺癌关联性分析森林图(显性遗传模式)Figure 2 The forest plot of the Meta－analysis for the Caucasians in dominant model

图3 高加索人群CYP17 T－34C多态性与前列腺癌关联性分析森林图(隐性遗传模式)Figure 3 The forest plot of Meta－analysis for the Caucasians in recessive model

2.2.2 敏感性分析及发表偏倚的评估改用固定效应模型，统计效应指标Peto odds ratio，固定效应模型OR与随机效应模型无明显改变。剔除样本量最大的Gussenot等［4］的研究，剔除前后OR值未见明显改变，提示研究结果稳定。Egger法评估发表偏倚(t=2.67，P=0.07)，提示不存在明显的发表偏倚。

2.3 东亚人群CYP17 T－34C多态性与前列腺癌关联性分析

2.3.1 Meta分析结果东亚人群研究6项，累计病例750例，对照1 033例。根据显性遗传模型，以野生纯合子TT为参照评估突变纯合子和杂合子(CC+TC)患前列腺癌的风险，异质性检验显示不存在异质性(χ2=9.31，P=0.10，I2=46.3%)，故采用固定效应模型进行合并。结果显示，OR=1.06，95%CI(0.84，1.34)，Z=0.48，P=0.63(见图4)，即东亚人群显性模式下，各基因型与前列腺癌易感性无相关性。隐性模型，以野生纯合子和杂合子(TT+TC)为参照评估突变纯合子CC患前列腺癌的风险，异质性检验显示不存在异质性(χ2=7.11，P=0.21，I2=29.7%)，故采用固定效应模型分析。结果显示OR=1.05，95%CI(0.85，1.29)，Z=42，P=0.68(见图5)，即东亚人群隐性模式下，各基因型与前列腺癌易感性无相关性。

2.3.2 敏感性分析发表偏倚的评估改用随机效应模型，随机效应模型OR与固定效应模型无明显改变。剔除样本量最大的Medigan等［11］的研究，剔除前后OR值未见明显改变，提示研究结果稳定。Egger法评估发表偏倚(t=0.39，P=0.71)，提示不存在明显的发表偏倚。

图4 东亚人群CYP17 T－34C多态性与前列腺癌关联性分析森林图(显性遗传模式)Figure 4 The forest plot of the Meta－analysis for east Asians in dominant model

图5 东亚人群CYP17 T－34C多态性与前列腺癌关联性分析森林图(隐性遗传模式)Figure 5 The forest plot of the Meta－analysis for east Asians in recessive model

3 讨论

随着人们生活方式、饮食习惯等的西化，我国前列腺癌的发病率呈逐渐上升的趋势［1］。列腺癌易感性的研究是当前的一个热点，本研究分别对欧洲高加索人群和东亚人群进行分析，避免由于种族和地域差异等造成的结果误差。本研究最终共纳入研究文献19篇，其中高加索人群研究13篇，东亚人群研究6篇。部分纳入研究的样本量较小，不足300例，距离遗传流行病学研究对样本量的要求有一定差距，这可能是导致各个研究间异质性的一个重要来源，且各研究结果间存在一定的差异。因此，单个独立研究结果的可信度并不高，因此有必要将种族相同、地域相近且研究方法类似的研究进行系统综合，以评价CYP17 T－34C多态性与前列腺癌易感性是否存在相关性。

本Meta分析研究结果显示，显性模式下高加索人群中以野生纯合子TT为参照，突变纯合子和杂合子(CC+TC)患前列腺癌的风险是野生纯合子的91%(P=0.04)，提示高加索人群中携带CYP17 CC基因型或TC基因型可能是前列腺癌的保护因子。而其他情况下未发现CYP17 T－34C多态性与前列腺癌存在易感性。Ntais等［21］于2003年也做过类似的研究，共纳入10篇研究，研究人群未进行区分，为混杂人群，得出了不具有相关性的结论。

恶性肿瘤大多是遗传背景和环境因素共同作用下的结果，在前列腺癌的环境因素中，大多数致癌物本身并不直接致癌，它在体内必须经过一系列代谢酶激活后才有致癌作用，个体代谢致癌物的能力决定了致癌物作用的敏感性［22－23］。CYP17位于10q24.3区域，编码的细胞色素P450 c17a酶，该酶是类固醇激素合成的关键酶之一。该基因的表达水平可能在一定程度上决定体内性激素的水平，而前列腺癌与体内性激素水平存在密切的关系。而该基因启动子5'上游34碱基处T/C碱基的差异可以影响该基因的转录表达差异，该基因的表达水平在很大程度上会影响细胞色素P450酶的功能。因此，携带不同基因型的个体可能对前列腺癌的易感性有所区别。本研究结果提示携带CYP17 CC基因型或TC基因型可能是高加索人群中前列腺癌的保护因子，但这种保护性因素在东亚人群中并未体现出来。分析原因可能与肿瘤的遗传方式有关，某个基因的某个单核苷酸位点多态性与肿瘤易感性之间的关系可能不足以在较小样本的情况下显现出来。因此，需要进一步加大东亚人群研究的样本量，同时有必要进行多基因多位点联合检测，建立前列腺癌分子筛查的有效模式，提高前列腺癌的治愈率。

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Association of the CYP17 Gene T－34C Polymorphism with the Risk of Prostate Cancer:A Meta－analysis

LUO Song－tao，WANG Ying－hong，LI Xu－kun，et al．Department of Urology，TCM Hospital Affiliated to Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

ObjectiveTo evaluate the relationship between CYP17 T－34C genetic polymorphisms and prostate cancer risk by Meta analysis．MethodsBy searching database including EMBase，PubMed，Ovid，Highwire Press，CNKI，CBM，and WANFANG，we collected literature on CYP17 T－34C single neucleotide polymorphisms and prostate cancer susceptibility．The odds ratios(OR)of variant allele of CYP17 T－34C and publication bias was calculated using Review Manager 4.2 software.ResultsA total of 4，832 cases and 4，736 controls from studies for Caucasian and a total of 750 cases and 1 033 controls from studies for eastern Asians were included in 19 studies．For Caucasian the pooled OR was 0.91〔95%CI(0.84，0.99)〕and 0.95〔95%CI(0.85，1.07)〕for the dominant and recessive models，respectively．For east Asians，the pooled OR was 1.06〔95%CI(0.84，1.34)〕and 1.05〔95%CI(0.85，1.29)〕for the dominant and recessive models，respectively．ConclusionCYP17 CC and TC allele may be a protective factor for prostate cancer in Caucasians．

Prostatic neoplasms;Cytochrome P－450 CYP17;Polymorphism，single nucleotide;Meta－analysis

R 737.25

A

1007－9572(2012)12－4097－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.053

646000四川省泸州市，泸州医学院附属中医医院外五科

2012－07－05;

2012－11－09)

(本文编辑:刘莉)