剂量密集型AC→T方案联合艾迪注射液治疗三阴性乳腺癌的临床观察

陈卓荣， 沈三弟， 黄 湛， 雷睿文， 刘彦明

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)均为阴性的乳腺癌。TNBC具有发病年龄较小，组织学分级高，细胞增殖比例较高，近期局部复发及远处转移发生率高，生存时间短等特点[1]。由于目前缺乏有效的内分泌及靶向治疗，也没有规范化的治疗指南，故TNBC愈后较差。剂量密集型AC→T为共8个周期的化疗方案，先使用多柔比星、环磷酰胺化疗4个周期，再序贯使用紫杉醇4个周期。然而此方案骨髓抑制严重、心脏毒性较大[2-3]。因此，如何降低剂量密集型AC→T方案的不良反应是目前临床亟待解决的问题。本研究应用剂量密集型AC→T 联合艾迪注射液方案进行新辅助化疗，通过评估疗效及毒副反应来探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年8月至2011年12月我科共收治56例TNBC患者，分为对照组及治疗组。入组标准为：(1) 女性患者；(2) 临床分期为Ⅱ期及Ⅲ期；(3) KPS评分≥70分；(4)化疗前经空芯针组织学活检及免疫组织化学检查明确诊断；(5)无心、肝、肾功能和造血功能障碍。对照组26例给予剂量密集型AC→T方案治疗，治疗组30例给予剂量密集型AC→T方案联合艾迪注射液治疗。两组患者年龄、KPS评分及AJCC(第6版)TNM临床分期差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有一定的可比性，见表1。

表1 化疗前两组患者的年龄、KPS评分、临床分期比较

1.2 治疗方法 剂量密集型AC→T方案共8个周期，具体方案是：多柔比星(60 mg/m2，静脉注射，d1)+环磷酰胺(600 mg/m2，静脉注射，d1)，每2周1周期，4个周期；随后序贯应用紫杉醇(175 mg/m2，静脉滴注，d1)每2周1周期，4个周期。本研究应用剂量密集型AC→T方案共行新辅助化疗3个疗程。艾迪注射液的使用：在每疗程前1天开始应用艾迪注射液(贵州益佰制药股份有限公司)，将100 mL溶于5%葡萄糖液400 mL，静脉滴注，qd，连用4天。

1.3 观察指标 于方案实施前2天及剂量密集型AC→T方案第3疗程的第14天进行评估。(1)疗效评估参照2009版 RECIST 1.1标准，分为4种治疗结果：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。(2)骨髓抑制程度参考WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，由轻到重分为0°～ Ⅳ°。(3) 体能状态采用KPS评分评估。(4) 肝脏、心脏酶谱变化通过检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTn-Ⅰ)来衡量。

2 结果

2.1 两组化疗后短期疗效的对比 对照组26例，CR 1例，PR 17例，SD 8例；治疗组30例，CR 1例，PR 25例，SD 4例。经Wilcoxon秩和检验，两组短期疗效无统计学意义(Z=-1.40，P=0.16)。

2.2 两组化疗后骨髓抑制程度的对比 对照组的骨髓抑制情况为0°1例，Ⅰ°6例，Ⅱ°14例，Ⅲ°4例，Ⅳ°1例；治疗组的骨髓抑制情况为0°2例，Ⅰ°16例，Ⅱ°10例，Ⅲ°1例，Ⅳ°1例。经Wilcoxon秩和检验，两组骨髓抑制有统计学意义(Z=-2.42，P=0.02)。

2.3 两组化疗前后肝脏、心脏酶谱及KPS评分的对比 对照组化疗后ALT、AST、CK-MB及cTn-I值较化疗前均不同程度升高(t=-3.45，P=0.002；t=-3.58，P=0.001；t=-3.00，P=0.006；t=-3.43，P=0.002)，而KPS评分则明显降低(t=5.84，P<0.001)；治疗组化疗后ALT、AST、CK-MB、cTn-Ⅰ值及KPS评分较化疗前变化均不明显(t=-0.36，P=0.72；t=-1.64，P=0.11；t=1.54，P=0.13；t=-1.56，P=0.13；t=-1.68，P=0.10)，见表2。

3 讨论

TNBC是一种特殊类型的乳腺癌，细胞增殖比例较高，近期局部复发及远处转移发生率高，目前尚无针对TNBC的规范化治疗指南。由于TNBC的细胞增殖周期短，常规的3周方案相对而言间隔时间太长，在下一个疗程开始前病灶内残留肿瘤细胞已开始增殖，故影响实际治疗效果。临床试验结果显示，TNBC患者可以从较高剂量强度化疗、加入紫杉醇化疗或剂量密集化疗中明显获益，其无病生存和总生存均可得到改善[4]，2011年的St.Gallen专家共识也建议对于TNBC首选多柔比星、环磷酰胺及紫杉醇三种化疗药，而非铂类[5]。剂量密集型AC→T方案既包括了这3种化疗药，且剂量密集，化疗周期短，能杀灭短期增殖的TNBC细胞，也可缩短整个疗程，依从性好。然而，多柔比星属蒽环类化疗药物，对心脏毒性较大，剂量密集应用可能会增加心脏损害的风险及骨髓抑制程度，故需行辅助支持治疗以降低该方案的副反应，提高患者的生存质量。

表2 两组患者治疗前后肝脏、心脏酶谱及KPS评分的变化

艾迪注射液是一种中药复方抗癌制剂，处方成分包括斑蝥、刺五加、黄芪、人参。已有研究显示，斑蝥中的主要成分斑蝥素不仅具有抗肿瘤作用，且不产生骨髓抑制，还能促进骨髓造血干细胞向粒-单核细胞分化，使白细胞增加[6]。人参中的人参皂苷具有减轻化疗药物毒性的作用，并能抑制肿瘤血管新生，提高机体免疫力[7]。 黄芪、刺五加的配伍应用可诱导干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等的产生，还能增加心输出量及冠脉血流量、改善心肌缺血，降低心肌酶及心肌耗氧量[8-9]。目前临床上艾迪注射液联合化疗方案的研究已广泛开展，贾立群等[10]对艾迪注射液联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗45例胃癌患者的疗效进行观察，证实艾迪注射液可明显降低化疗后的口腔溃疡和腹泻发生率。郑卫红等[11]观察艾迪注射液联合长春瑞滨注射液及顺铂治疗136例晚期肺癌患者的临床疗效，结果显示，血象变化和胃肠道毒性反应明显减轻。

本研究应用剂量密集型AC→T 联合艾迪注射液治疗TNBC患者，观察其近期疗效及不良反应，结果显示，对照组与治疗组有效率(CR+PR)分别为69.23%和86.67%，差异虽无统计学意义，但治疗组有效率稍高；两组控制率(CR+PR+SD)均为100%，差异也无统计学意义。原因可能为艾迪注射液是中成药，起效较慢，短期内难以体现与化疗药物的协同治疗效果。不良反应方面，对照组的骨髓抑制程度较治疗组严重；对照组的肝脏、心脏酶谱化疗后均较化疗前显著性升高，而KPS评分显著性降低；而治疗组的肝脏、心脏酶谱、KPS化疗前后均无显著性的变化。由此证实艾迪注射液可明显减轻剂量密集型AC→T 方案的毒副作用。

综上所述，剂量密集型AC→T新辅助化疗方案治疗TNBC近期疗效肯定，艾迪注射液虽没有明显提高化疗效果，但减轻了化疗的毒副作用，从而增加了患者的耐受性、依从性及抗癌信心，值得推广应用。

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