基于2－溴芳基烷基酮的C—N键构建反应

曹 高，周 臻

（广东药学院医药化工学院，广东 广州510006）

基于2－溴芳基烷基酮的C—N键构建反应

曹 高，周 臻

（广东药学院医药化工学院，广东 广州510006）

C—N键的构建反应对于药物开发，天然产物合成，以及含氮化合物的代谢等都具有重要意义。本文结合作者的研究，主要介绍基于2-溴芳基烷基酮的C—N键构建反应及其在药物合成中的应用。

2-溴芳基烷基酮；C—N键构建；药物合成

药物作为人类战胜疾病的重要手段，一直受到广泛的关注。随着化学、药理学、生理学以及病理学等学科的飞速发展，新药的研究与开发已经成为化学界的一个热点。在新药的研究开发中，化学合成药物的种类与数量繁多，结构简繁不一。而结构复杂的药物多是由简单的化合物合成的，因此，药物合成中C—O、C—N、C—C键的形成非常普遍，其中C—N键的构建更是目标化合物合成中的关键步骤，在有机合成上占有举足轻重的地位。C—N键的形成除了以往经典的氨或胺的酰化反应、卤代烃的氨解、酰胺的N-烃化，以及醇的氨解等反应外，酶促C—N键的构建，以及过渡金属催化构建C—N键，都是近年来化学界的研究热点［1~2］。

卤代烃与氨或伯胺、仲胺之间进行的氨基化反应是构建C—N键的主要方法之一。卤代烃中卤素电负性强，因此碳卤键中电子偏向卤原子，碳原子上带部分正电荷，容易受到氨或胺等亲核试剂（氨或胺都具有碱性，亲核能力较强）的进攻，发生取代反应。根据亲核试剂和卤代烃的性质，采用不同的反应条件，可使亲核取代反应按设计方向进行，其结果是将烷基与各种官能团结合并形成新的C—N键。本文结合作者近年来的研究经历，主要介绍基于2-溴芳基烷基酮的C—N键构建反应及其在药物合成中的应用。

1 α-氨基酮／醇合成中C—N键的构建

α-氨基酮类化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于医药中间体和精细化学品等领域。在医药领域，临床上已经使用的典型α-氨基酮类药品有（±）-1-（3-氯苯基）－2－［（1，1－甲基乙基）氨基］－1－丙酮盐酸盐，商品名“盐酸安非他酮”（Bupropion），是一种非典型抗抑郁剂，主要通过选择性抑制多巴胺再摄取作用而发挥抗抑郁作用，同时通过阻断神经对多巴胺、5－羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥戒烟作用，是全球第一个非尼古丁类似物的戒烟药，也是目前疗效较好，安全性较高的戒烟药［3］。“盐酸安非拉酮”（Amfepramone）为非苯丙胺类食欲抑制剂，其中枢兴奋作用比苯丙胺小，它通过兴奋下丘脑腹内侧的饱食中枢，促进5－羟色胺的释放，抑制下丘脑摄食中枢，阻止5－羟色胺的再摄取，从而产生饱食感，达到控制食欲、降低食量的作用，因此用来治疗单纯性肥胖症［4］。此外，临床上使用的精神类药品“卡西酮”和“甲基卡西酮”也属于α－氨基酮类化合物。

在合成“盐酸安非他酮”的氨化反应中，大多数文献报道采用的反应溶剂是乙腈［5~6］，其反应时间较长。Daniel M．Perrine在合成该药物时采用了一种非质子极性溶剂：N－甲基吡咯烷酮［7］。该溶剂能极大缩短氨化反应的时间，提高反应收率。

α－氨基酮除了本身能直接作为药物使用外，还是合成氨基醇类化合物的关键中间体。氨基醇在医药上有更广泛的应用，如平喘药卡布特罗、妥洛特罗、丙卡特罗、吡布特罗、马布特罗和福莫特罗；升压药如去甲苯福林、福来君、苯丙胺、奥克巴胺、间羟胺等；血管收缩药阿米福林；血管扩张药艾芬地尔、巴美生及地来洛尔；冠脉扩张药奥西非君；中枢兴奋药吡咯戊酮等。

强效选择性β2受体兴奋药“沙丁胺醇”的合成用到了亲核取代C—N键构建反应［8］：

沙丁胺醇作为抗哮喘药物虽然起效快，但持续时间短，仅为4～6 h，频繁用药易产生耐药现象，或出现哮喘恶化。笔者在应用底物控制的不对称还原方法合成新一代的选择性长效β2受体激动剂左旋盐酸班布特罗时，采用了另外一种构建C—N键的方法［9］。首先将2-溴芳基烷基酮不对称还原成2-溴乙醇化合物，再经氢氧化钠溶液处理得到其环氧化物，最后环氧化物与叔丁胺发生SN2亲核取代反应得到左旋班布特罗。其不对称合成路线如下：

和手性2-溴乙醇直接和亲核试剂胺进行亲核取代相比，环氧化物中间体能抑制动力学上生成相反构型异构体的数量，从而获得更高光学纯度的左旋班布特罗［10］。

2 含C—N键杂环化合物合成中C—N键的构建

在新药的研究开发中，杂环化合物具有十分重要的地位。自1857年Aderson从骨焦油中分离出“吡咯”，1870年Scheele制得“呋喃”和1882年Meyer戏剧性地发现“噻吩”至今不过一百多年，被研究过的杂环化合物已发展到惊人的数字［11］。20世纪30年代贝尔斯坦有机化学手册记载的杂环化合物数目，约占当时已知的数十万种有机化合物的三分之一。到1971年，已知的数百万种有机化合物，有一半以上是杂环化合物。而现今已知的有机化合物当中，杂环化合物的数量占总数的65%以上。

杂环化合物也是与生命及生活密切相关的一大类化合物。无论是合成的药物还是天然产物，几乎都涉及到各种类型的杂环结构。在α-氨基酮的合成中，氨化反应的结果是形成链式C—N键，而在药物合成上，更多的是构建含C—N键的杂环化合物。选择不同的亲核试剂与2-溴代芳基烷基酮反应，即可得到不同类型的杂环化合物［12～22］，如图1所示。

笔者所在课题组用手性2-氨基丙醇与α-溴代芳基丙酮反应，不对称合成2-芳基-3，5-二甲基-2-吗啉醇盐酸盐，小鼠强迫游泳实验模型结果表明其具有良好的抗抑郁活性；由α-溴芳基酮与硫脲反应环合得到的4-芳基-2-氨基噻唑及其后续衍生物也被证实具有一定的杀菌及环氧合酶-2抑制活性［23~24］。此外，笔者还首次将2-溴芳基乙酮和乙醇胺反应，在甲酸的还原下得到1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪［25］：

哌嗪及其衍生物是一类极其重要的医药中间体，近年来研究发现，对药物中的哌嗪基团进行取代基修饰往往可以减小毒副作用，例如侧链为甲基哌嗪的沙星类药物中枢神经毒性明显降低［26］。所以合成各种C取代基的哌嗪及其合成等价物变得特别重要。同时，由于C取代基的引入，使哌嗪基团增添了手性因素，这样一对对映异构体的活性可能产生差异甚至是显著差异。因此，笔者通过2-溴芳基乙酮和乙醇胺的C—N键构建反应合成的含C芳基取代的哌嗪衍生物还值得进一步关注。

此外，笔者还研究发现2-溴芳基丙酮和二乙醇胺反应，部分得到的2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇能直接分子内脱水闭环形成5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环-［3．3．1］-壬烷化合物。X-单晶衍射结果表明，该二环化合物结构中的一个吗啉环为椅式结构，另一个吗啉环为船式结构，二环处于Boat-Chair（BC）构象。

2-溴代芳基烷基酮与不同的亲核试剂反应，还可得到结构各异的稠杂环化合物［27～32］（图2）。

2-溴芳基烷基酮与亲核试剂的亲核取代反应是构建C—N键的重要方法，自从被发现以来，由于其高效性以及原料底物的广泛适用性，逐渐引起了人们的关注与深入研究，化学家们合成了数量庞大的具有各种不同生物活性的化合物。因此，它已经成为现代有机合成中不可缺少的重要工具，被广泛应用于医药、农药，以及精细化工产品的各种合成实践中。

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C—N Bonds Formation Based on 2-Bromo-Alkyl-Aryl Ketones

CAO Gao，ZHOU Zhen
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

The C—N bonds formation was very important for the drug development，natural product synthesis，and the metabolism of compounds containing nitrogen．Combining the author’s research experience，this paper mainly introduced the C—N bonds formation based on 2-bromo-alkyl-aryl ketones and their application in drug synthesis．

2-bromo-alkyl-aryl ketones；C—N bonds formation；drug synthesis

O 629

A

1671-9905（2011）12-0019-04

广东省自然科学基金博士启动项目（No．10451022401005172）

曹高（1980-），男，工学博士，主要从事有机小分子的设计与合成及其生物活性等研究，Email：g．cao＠mail．scut．edu．cn

2011-09-29