短肠综合征治疗进展

刘业星(综述)，鲁 刚，谭诗成(审校)

(深圳市福田人民医院胃肠外科，广东深圳518000)

短肠综合征是因小肠被广泛切除后，小肠吸收面积不足导致的消化、吸收功能不良的临床综合征。其主要临床表现为早期的腹泻和后期的严重营养障碍。最常见的病因是肠扭转、肠系膜血管栓塞或血栓形成和Crohn病行肠切除术所致。由于对短肠综合征代谢变化的充分认识，以及日趋成熟的营养支持治疗和促代谢措施的手术干预，本病的治疗效果较以往有很大的改善。

1 短肠综合征的内科治疗

1.1 肠外营养 肠外营养是短肠综合征患者内科治疗的主要途径。它提供了维持生命的必要营养物质及水电解质，为肠道代偿及修复提供了能量及营养。由于肠外营养的长期使用可导致严重并发症，故在使用时应基于年龄、体质量、营养目的等需要对营养成分进行选择。对于代谢稳定的患者，肠外营养应该循环周期使用，以减少高胰岛素及肝脂肪变。脂肪乳剂是肠外营养支持的重要营养物质和能量来源。中长链混合脂肪乳和长链脂肪乳是目前临床上经常选择的静脉脂肪乳剂类型。长链脂肪乳提供必需脂肪酸，中链脂肪乳不依赖肉毒碱转运进入线粒体，有较高的氧化利用率，更有助于改善应激与感染状态下的蛋白质合成。脂肪乳的剂量及种类应根据患者的年龄、基础病及其他因素(如血小板减少症、高胆红素血症、黄疸等)的情况进行选择。特殊类型脂肪乳有其使用适应证。例如，鱼油可预防及治疗肠外营养相关的肝病，而大豆类脂肪乳可治疗溶血性尿毒症患者。有一种新的脂肪乳剂，由大豆油(30%)、中链三酰甘油(30%)、橄榄油(25%)、鱼油(15%)组成，有报道［1］称该乳剂对婴儿或儿童短肠者安全及有改善肝功能作用。ω-3多不饱和脂肪酸作为一种免疫营养素，通过影响花生四烯酸的代谢、改变脂质代谢产物及减少炎性介质的产生与释放来改善机体免疫功能。补充ω-3多不饱和脂肪酸可缩短危重病患住院时间及降低病死率。一般以氨基酸液作为肠外营养蛋白质补充的来源，氨基酸的选择以合适的成分、方便获取、价廉等为标准，尤其注意必需氨基酸的含量。氮摄入量过低达不到治疗目的，过高会增加机体的代谢负荷。一般来说，平衡型氨基酸能满足大部分危重患者对氮的需要，稳定持续补充氨基酸尤为重要。微量元素的吸收受短肠位置、肝肾功能及其他代谢功能的影响。

1.2 肠内营养 肠内营养安全、便宜，且符合生理及代谢需要。所有的短肠患者都应该尽快给予肠内营养。与肠外营养相比，肠内营养具有许多优点，特别是能维护肠黏膜屏障功能，预防细菌易位。肠内营养还可以为患者的营养需要个体化提供保证，要素类型肠内营养液几乎不需要在肠内消化就可被剩余的小肠吸收，可作为肠内营养的初期过渡。要确定短肠患者的最合适进食时机有一定难度。肠切除后20～48 h［2］，剩余肠管发生一系列复杂变化以适应和代偿短肠状态，这包括了形态及功能的改变。

1.3 生长因子 目前被广泛认可的对短肠代偿具有促进作用的几种生长因子包括谷氨酰胺、人体合成生长激素、胰高血糖素样肽2等。谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，是肠黏膜细胞的组织特需营养物质，在体内各组织中起着运输氮源的作用。谷氨酰胺的缺乏会导致肠道屏障功能的破坏，进而引起多脏器功能不全。危重患者补充谷氨酰胺后可降低肠黏膜的通透性，保持肠道的完整性，支持免疫系统，抑制肌肉降解。生长激素、谷氨酰胺及合适饮食能提高短肠患者的吸收能力，最先是由Byrne等［3］提出的，而Szkudlarek等［4］在不改变膳食的前提下，使用生长激素+谷氨酰胺治疗短肠患者4周后停药，停药第5天对比治疗组与安慰剂组对各种营养物的吸收百分比分别为:能量(46%，48%)，碳水化合物(71%，70%)，脂肪(18%，15%)，营养素(19%，18%)，两组无明显差异，从而对生长激素及谷氨酰胺具有促进小肠增生的作用提出质疑，认为生长激素+谷氨酰胺对肠道适应的刺激作用是短暂的(不能维持5 d)，而这种短暂的作用是无临床意义的。上述实验的样本数仅有8例，尚需大样本实验支持。Theresa等［5］比较谷氨酰胺 +合理饮食、生长激素+合理饮食及生长激素+谷氨酰胺+合理饮食3组方案对患者肠道适应的结果发现，后两组对患者脱离全肠外营养的依赖明显优于第一组，而生长激素+谷氨酰胺+合理饮食是唯一一组能脱离全肠外营养超过3个月的。因此，生长激素+谷氨酰胺+合理饮食对促进肠道代偿作用被较多人接受。

胰高血糖素样肽 2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)主要位于回结肠的L细胞分泌，L细胞除分泌GLP-2外，还分泌肠高血糖素、胃泌酸调节素、GLP-1，其中肠高血糖素及胃泌酸调节素的生物活性尚不清楚，GLP-1 作为一种胰岛素样肽［6，7］，具有通过调节中枢副交感神经输出而抑制胃酸分泌及肠蠕动的功能［8］。GLP-2除了能通过刺激上皮增生而促进小肠吸收外，还具有减慢胃排空［9］，增加肠蠕动时间，抑制胃酸分泌等作用［10］。GLP-2用于广泛小肠切除后的啮齿类动物，可明显提高其消化及吸收功能［11］。GLP-2对短肠患者的骨代谢也是有阳性意义的［12］。最近国内有报道对梗阻性黄疸小肠黏膜萎缩的大鼠，外源性补充GLP-2能增强小肠黏膜上皮细胞肌球蛋白轻链激酶的分布和表达，恢复肠黏膜上皮的形态［13］。关于GLP-2对改变小肠的形态、小肠分泌吸收功能的机制尚不清楚，而对GLP-2在临床中使用的剂量、疗程的标准化尚需更多的临床实验支持。此外，其不良反应也不容忽视，有实验证明GLP-2可刺激小鼠结肠肿瘤的生长［14］。

1.4 其他辅助药物 药物可帮助耐受肠内营养，可减少因进食引起的腹泻，以及针对短肠其他并发症治疗。H2受体拮抗剂或PPI类药通过抑制胃酸分泌减少肠道及胰液分泌，从而减少腹泻。奥曲肽减少肠道分泌，且对肠道营养吸收和肠管耐受无抑制作用，因此在治疗短肠严重腹泻中得到一定关注［15］。对于回肠切除后胆盐吸收障碍，引起胆盐性腹泻，消胆胺可附着胆盐，减少胆盐的直接刺激，对腹泻有一定效果。熊去氧胆酸对于长期肠外营养引起的肝病患者具有降低胆汁淤积功能。

2 短肠综合征的外科治疗

2.1 非肠移植外科治疗 非移植性手术目的在于增加短肠患者对营养及水的吸收。剩余结肠的再吻合可增加水及电解质的吸收并能成功摆脱肠外营养。手术扩张肠管存在肠管过度生长、蠕动失衡、功能性梗阻等风险。有报道对短肠儿童行肠管扩张取得一定进展。而对于肠管长度足够，因蠕动快速且对药物无效者，可行减缓肠蠕动手术［16］，方法有肠管倒置、人工瓣膜、结肠间置等。其中，结肠间置术提高肠管对其内容物吸收时间，有利于营养物质的吸收［17］。对于极度短肠患者，可采用肠管延长术。通过延长肠管增加肠管对营养的吸收不能确保足够血运及神经完整性，其推广受到很大阻碍［18］。连续横向肠成形术由于不破坏肠管血运，具有特定优点［19］。有报道连续横向肠成形术对治疗短肠患者临床意义大，包括针对肠管＜40 cm及肝功能异常的短肠儿童的治疗［20］。

2.2 小肠移植 小肠移植大大改变了人们对短肠综合征治疗的看法［21］，目前全球约有1000例患者实行了小肠移植手术［22］。由于手术技术的提高及新的免疫抑制剂的研发使用，在最近5～10年，移植后患者生存率及生活质量得到明显提高，1年生存率59%～74%［23］。小肠移植后易发生急性排斥，总发生率达90%以上［24］。最近一些研究显示，单独肠移植比肝/肠移植效果好，生存率高［25］。然而，由于价格昂贵、器官供给不足、术后护理特殊、术后并发症多等原因，小肠移植存在不少困难。其中，寻找相匹配的供体尤其棘手，目前约有60%的患儿在等待匹配的供体中死去［26］。小肠移植在全世界范围内需得到进一步的提高和发展。

3 结语

短肠综合征患者的治疗在过去50年得到了飞跃的发展，从50年前可能因水电解质丢失及营养不良死亡，到后来通过内外科治疗，提高生存率及生活质量，摆脱长期肠外营养依赖。肠移植对于短肠患者及有肠外营养并发症的患者是一种新的有效的治疗方法。多种治疗方法结合小肠移植，可为短肠患者的治疗带来长期收益。

［1］Goulet O，Joly F，Corriol O.Some new insights in intestinal failureassociated liver disease［J］.Curr Opin Organ Transplant，2009，14(3):256-261.

［2］O'Brien DP.Intestinal adaptation:structure，function，and regulation［J］.Semin Pediatr Surg，2001，10(2):56-64.

［3］Byrne TA，Morissey TB，Nattakom TV.Growth hormone，glutamine and a modified diet enhance nutritient absorption in patients with severe short bowel syndrome［J］.J Parenter Enteral Nutr，1995，19(4):296-302.

［4］Szkudlarek PB，Jeppesen PB.Effect of hig dose growth hormone with glutamine and no change in diet on intestinal absorption in short bowel patients:a randomised，double blind，crossover，placebo controlled study［J］.J Gut，2000，47(2):199-205.

［5］Theresa A.Growth hormone，glutamine，and an optimal diet reduces parenteral nutrition in patients with short bowel syndrome［J］.J Ann Surg，2005，242(5):655-661.

［6］Rubin DC.Nutrient regulation of intestinal growth and adaptation:role of glucagon-like peptide 2 and the enteroendocrine cell［J］.Gastroenterology，1999，117(1):99-105.

［7］Holst JJ，Orskov C，Nielsen OV.Truncated glucagon-like peptide I，an insulin-releasing hormone from the distal gut［J］.FEBS Lett，1987，211(2):169-174.

［8］Holst JJ.Glucagonlike peptide I:a newly discovered gastrointestinal homone［J］.Gastroenterology，1994，107(6):1848-1855.

［9］Wojdemann M，Wettergren A，Hartmann B.Glucagon-like peptide-2 inhibits centrally induced antral motility in pigs［J］.Scand J Gastroenterol，1998，33(8):828-832.

［10］Wojdemann M，Wettergren A，Hartmann B.Inhibition of sham feeding stimulated human gastric acid secretion by glucagon-like peptide-2［J］.J Clin Endocrinal Metab，1999，84(7):2513-2517.

［11］Scott RB，Kirk D，MacNaughton WK.GLP-2 augments the adaptive response to massive intestinal resection in rat［J］.Am J Physiol，1998，275(5 Pt 1):911-921.

［12］Haderslev KV，Jeppesen PB，Hartmann B，et al.Short-term administration of glucagon-like peptide-2.Effects on bone mineral density and markers of bone trnover in short-bowel patients with no cloln［J］.Scand J Gastroenterol，2002，37(4):392-398.

［13］陈镇勇，冯贤松，杨鹏，等.GLP-2对实验性梗阻性黄疸小肠上皮细胞MLCK表达的影响［J］.中国普通外科杂志，2010，19(2):151-154.

［14］Thulesen J，Hartmann B，Hare KJ，et al.Glucagon-like peptide 2(GLP-2)accelerates the growth of colonic neoplasms in mice［J］.Gut，2004，53(8):1145-1150.

［15］Sukhotnik I，Khateeb K，Krausz MM，et al.Sandostatin impairspostresection intestinal adaptation in a rat model of short bowelsyndrome［J］.Dig Dis Sci，2002，47(9):2095-102.

［16］Duro D，Kamin D，Duggan C.Overview of pediatric short bowel syndrome［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2008，47(Suppl 1):S33-S36.

［17］Sudan D，Thompson J，Botha J.Comparison of intestinal lengthening procedures for patients with short bowel syndrome［J］.Ann Surg，2007，246(4):593-601.

［18］Wales PW.Surgical therapy for short bowel syndrome［J］.Pediatr Surg Int，2004，20(9):647-657.

［19］Bianchi A.Intestinal loop lengthening-a technique for increasing small intestinal length［J］.J Pediatr Surg，1980，15(2):145-151.

［20］Modi BP，Ching YA，Langer M.Preservation of intestinal motility after the serial transverse enteroplasty procedure in a large animal model of short bowel syndrome［J］.J Pediatr Surg，2009，44(1):229-235.

［21］Modi BP，Javid PJ，Jaksic T.First report of the international serial transverse enteroplasty data registry:indications，efficacy，and complications［J］.J Am Coll Surg，2007，204(3):365-371.

［22］Beath SV.Closure and summary of ninth international small bowel transplantation symposium［J］.Transplant Proc，2006，38(6):1657-1658.

［23］Gondolesi G，Fauda M.Technical refinements in small bowel transplantation［J］.Curr Opin Organ Transplant，2008，13(3):259-265.

［24］Reyes J，Bueno J，Kocoshis S.Current status of intestine transplantation in children［J］.J Pediatr Surg，1998，33(2):243-254.

［25］Fishbein TM，Gondolesi GE，Kaufman SS.Intestinal transplantation for gut failure［J］.Gastroenterology，2003，124(6):1615-1628.

［26］Gupte GL，Beath SV，Kelly DA.Current issues in the management of intestinal failure［J］.Arch Dis Child，2006，91(3):259-264.