间隙连接蛋白43与妇科疾病

贾喜菲(综述)，宋静慧(审校)

(1.内蒙古医学院研究生院，呼和浩特010050;2.内蒙古医学院附属医院妇产科，呼和浩特010059)

细胞间隙连接通讯(gap junction intercellular communication，GJIC)是以细胞间的间隙连接(gap junction，GJ)为途径进行的细胞间物质和信息交换的最直接连接形式，对细胞的增殖、分化和凋亡、维持内环境稳态及机体的新陈代谢、生长发育等生理功能起重要的调控作用。一个间隙连接通道由位于相邻细胞膜上的两个配对半通道(hemichannels)［又称连接子(connexons)］彼此对接锚连形成，每一个半通道又由六个哑铃状相同或相似的跨膜蛋白——连接蛋白排列而成，是进行细胞间通讯的物质基础，是机体固有的、与细胞生长发育及增殖分化等密切相关的膜表面分子，是维持机体组织器官正常结构及功能的基础。因此，间隙连接蛋白的正常和异常表达，可直接影响细胞及组织、器官的功能状态。目前已经发现21种连接蛋白，其中间隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)作为最重要的间隙连接蛋白，分布最广泛，对它的研究也最多［1］。Cx 43是影响间隙连接通讯功能的重要因子，其与肿瘤的关系是目前研究的热点，被认为是非突变型抑癌基因。

1 Cx43与子宫肌瘤

子宫平滑肌瘤是性激素依赖性疾病，有研究表明非妊娠期育龄妇女子宫平滑肌瘤组织中Cx43 mRNA及其蛋白水平明显高于自身子宫肌肉组织中的水平［3］，且同样受着性激素浓度的影响。雌二醇可上调Cx43 mRNA和蛋白的表达，孕酮则通过阻止Cx43蛋白从高尔基体装配至肌肉细胞膜上，从而起到抑制作用。Petrocelli等［4］在对大鼠的研究中发现，Cx43的表达比较特异，子宫肌瘤组织高雌激素受体水平伴随着Cx43基因和蛋白的高表达，其表达明显高于自身子宫肌组织。且雌激素对Cx43转录水平起正性调节作用而孕激素起负性调节。陈必良等［5］通过应用核酸原位杂交技术和免疫组织化学法，对37例子宫肌瘤组织研究表明，相同子宫平滑肌瘤组织中孕激素受体表达阳性率及强度较雌激素受体更为显著。孕激素及孕激素受体的依赖反应是使子宫平滑肌瘤细胞有丝分裂增加，刺激子宫平滑肌瘤生长，在子宫平滑肌瘤发生过程中起重要作用。子宫平滑肌瘤中孕激素受体升高的同时，伴有Cx43表达的明显增强，体现出对孕激素受体较强的反应性，可能是失去的对孕激素的阴性调节又重新变成高敏状态、对甾体激素反应性改变的结果。Cx43的过度表达可能是子宫平滑肌瘤发生的机制之一。

2 Cx43与子宫内膜异位症

在许多恶性肿瘤中，发现Cx43蛋白的表达受到抑制，间隙连接蛋白介导的细胞间隙连接通讯功能随之降低，肿瘤细胞的细胞间隙连接通讯功能降低与肿瘤的转移能力呈负相关。细胞间隙连接通讯功能减弱，容易引起肿瘤细胞脱落，向其他组织黏附、侵袭。而子宫内膜异位症为具有侵袭性的良性疾病，其异位种植、侵袭等生物学行为与恶性肿瘤有很多相似之处。因此，许多研究发现间隙连接通讯也在内膜异位症致病中起一定作用。刘志能等［6-8］选取24例卵巢子宫内膜异位灶、41例子宫内膜异位症在位内膜及30例正常子宫内膜标本，研究其间质细胞Cx43表达情况，发现Cx43蛋白在异位及在位子宫内膜的间质细胞中均有不同程度的表达，子宫内膜异位症在位内膜间质细胞Cx43蛋白的表达低于对照组，其异位内膜间质细胞Cx43蛋白的表达较在位内膜显著减少，甚至不表达。这些表明子宫内膜异位症发生与间质细胞Cx43表达下调有关。其还在研究子宫内膜异位症中发现诱导Cx43基因及去磷酸化蛋白的表达，可以上调异位内膜间质细胞的细胞间隙连接通讯功能，这可能成为治疗子宫内膜异位症的一个新观点。Winterhager等［9］在对猩猩的子宫内膜及子宫内膜异位症的研究中发现，间隙连接蛋白的异常表达与异位病灶的出现有关，它也可能是导致子宫内膜异位症不孕表现的一个促进因素。王佳［10］研究发现，Cx43对子宫内膜细胞间隙连接通讯功能的影响占据主导地位，并且雌激素通过调节异位症Cx43表达，进一步调节内膜细胞间隙连接通讯功能，从而参与调控内膜细胞的增殖和转化。其研究还表明，对内膜异位症患者在位子宫内膜腺细胞转染Cx43基因，提高腺细胞Cx43基因及蛋白表达水平，可以改善细胞间隙连接通讯功能。转染Cx43基因的腺细胞侵袭性及增殖活性降低，明显弱于对照组细胞。表明，提高内膜异位症在位内膜腺细胞Cx43基因表达，可恢复其细胞间隙连接通讯功能，降低细胞增殖活性及侵袭能力，可望减少内膜的异位种植，对内膜异位症的保守治疗起到积极作用。

3 Cx43与宫颈癌

有研究显示正常宫颈上皮间隙连接丰富，宫颈癌组织缺乏间隙连接，Cx43在宫颈癌和宫颈癌前不典型增生表达缺失［11-13］。King 等［14］在 2000 年首次研究宫颈癌前病变区域Cx43表达变化，发现不典型增生细胞失去间隙连接与宫颈癌细胞恶性行为有关，揭示Cx43与宫颈癌形成的关系。高志华等［15］利用免疫组织化学法对Cx43在正常宫颈组、宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)组、宫颈癌组研究显示Cx43阳性表达率逐渐降低。说明Cx43表达在宫颈癌发生中起抑制作用，是宫颈癌发生的早期事件。研究还表明，Cx43在宫颈癌中的表达与年龄、大体类型、肿瘤大小无关。宫颈癌中Cx43蛋白的阳性表达率随肿瘤分化程度的降低而降低，说明Cx43与宫颈癌预后有一定关系。Steinhoff等［16］在研究 CX43磷酸化方面也发现在宫颈癌、CINⅢ、正常组中其表达阳性率呈递减趋势。吴素慧等［17］研究表明Cx43在宫颈癌细胞系中表达减少，并可能与恶性进展有关，而且转染Cx43基因的HeLa细胞系可以提高其基因稳定性。所以，推断Cx43是宫颈鳞癌的抑制因子，即Cx43的缺失影响了细胞间隙连接通讯的正常功能，而促进了宫颈鳞癌的恶性进展。其研究还表明，有淋巴结转移的早期宫颈鳞癌组织中Cx43的表达显著低于非转移组织，Cx43与早期宫颈鳞癌的淋巴结转移密切相关，在一定程度上发挥了抑制早期宫颈鳞癌淋巴结转移的作用。而Yi等［18］在研究特里马素Ⅰ(tellimagrandinⅠ)抗癌效应时发现，它可恢复细胞间隙连接通讯，且细胞间隙连接通讯功能的恢复与Cx43蛋白表达的增多是同步的。

4 Cx43与子宫内膜癌

许多研究已证实，Cx43在正常子宫内膜中都有表达且高于子宫内膜癌中的表达，说明Cx43与内膜癌的发生关系密切。陈卓等［19］研究提示，Cx43蛋白在子宫内膜癌组织中的表达阳性率随其病理分级的升高、手术病理分期的进展以及肌层浸润程度的加深而降低，提示Cx43蛋白可作为进一步判定病变程度及其预后的指标之一。Lesniewicz等［20］对88例子宫内膜癌标本研究中也提出在子宫内膜癌Cx43异常表达，出现细胞间隙连接通讯缺陷。而刘柳［21］研究表明，Cx43、Cx26、Cx30、Cx32的表达在正常子宫内膜组中均显著高于内膜癌且呈同步调节，其中Cx30及Cx32的表达下降具有显著性差异，提示了Cx30及Cx32的表达抑制可能作为一项比Cx43更为敏感、更为早期的预测指标，辅佐临床了解病变程度和判断预后。

5 Cx43与卵巢肿瘤

Cx43蛋白在人类许多癌细胞［22］包括卵巢癌中表达下降，而且体外研究发现在许多癌细胞通过转染Cx43基因可以逆转它们的转化表型，因此，Cx43基因表现出肿瘤抑制基因的特点。廖冰等［23］研究表明，Cx43在正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤中广泛表达，在交界性肿瘤中表达有所减少，而在恶性浆液性肿瘤中表达则明显减少。这种削减可能是因为Cx43基因的丢失、重排、甲基化或其他因素导致。Hu等［24］在对81例卵巢上皮性肿瘤研究发现，Cx43表达在卵巢癌组显著低于卵巢腺瘤组，Skp2却明显高于卵巢腺瘤组，且Cx43和Skp2蛋白表达水平与年龄、病理类型无关，与病理分级、临床分期及淋巴结转移密切相关，因此，卵巢癌的发生发展可能与Cx43的表达下调和Skp2的表达升高有关，而后者的表达升高又可能引起Cx43的表达下降。Toler等［25］在对卵巢癌细胞系连接蛋白表达及与化疗敏感性研究中也发现卵巢癌中间隙连接缺失，而且化疗药物的敏感性与Cx43有关。

Cx43与妇科许多疾病的发生发展过程有关，它不仅起通道的作用，而且涉及细胞间多种信号的传递，但目前Cx43在疾病的发生和发展中作用机制还不是很清楚。因此，了解其作用的机制及如何诱导和上调肿瘤抑制基因Cx43基因的表达，并恢复它所介导的细胞间隙连接通讯功能可能为今后妇科疾病的诊疗提供一个新的思路。

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