磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂治疗下尿路症状的基础与临床研究

鲁 明(综述)，温建余(审校)

(广西桂林市中医医院男性科，广西桂林541002)

下尿路疾病(lower urinary tract diseases，LUTD)是泌尿外科、男科常见的一类疾病，通常具有贮尿功能障碍及排尿功能障碍两大类症状，统称为下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)。传统的LUTD常包括良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)、急/慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)、膀胱过度活动症、膀胱疼痛综合征/间质膀胱炎、逼尿肌无力、急迫性尿失禁、压力性尿失禁等［1］。治疗目的主要为改善贮尿及排尿功能，单独或联合应用α1受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂及抗毒蕈碱剂是目前较为成熟的药物治疗方法，但这三类药物在临床应用中仍存在一定的局限性［2］。近年来流行病学研究表明，LUTS与勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)之间存在独立相关性，并逐渐认识到广义的LUTD还应包括更多与泌尿生殖系统相关的疾病，如ED、射精障碍、性交疼痛、女性性功能障碍、盆腔系统疾病等。在临床实践中，这些疾病常与传统的LUTS交叉或重叠出现，在治疗效果上也相互影响［1］。随着磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5-Is)在治疗ED中的广泛应用，发现PDE5-Is能显著改善LUTS，因此，PDE5-Is治疗LUTS的作用机制及临床应用研究也取得了较大进展，有望成为药物治疗LUTD的新的有效手段。

1 流行病学研究

LUTS与性功能障碍最常见于老年男性，严重影响老年男性的生活质量，年龄是大多数ED与LUTD发生的最重要因素。

在较早期的一项针对约2000名男性进行的调查表明，性满意度随着年龄及LUTS发生率的增加而逐步下降，反过来LUTS的出现也影响着被调查男性性生活满足感及自信心，性不满意度相对危险性在国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)为0时为1．0，而 IPSS超过19时增 加 至 3．3［3］。Braun等［4］研究了 4000 多例男性中ED的流行情况，在30～39岁组有规律的性生活比例为96．0%，而70～80岁组则降为 71．3%，总体人群ED的发生率为19．2%，随着年龄的增加ED发生率急剧升高(2．3%～53．4%)，同时伴随 LUTS的逐步增加。Blanker等［5］对1688例老年男性调查发现LUTS与ED呈直线相关关系，随着LUTS的增加，ED相对危险性从1．8增加至7．5，明显超过了心血管疾病、呼吸系统疾病及吸烟者，表明患有LUTS的患者ED普遍存在。

虽然以上大样本的调查建立了LUTS与ED之间的关系，但由于老年男性疾病常混杂各种致病因素，因此精确的调查设计就显得尤为重要。Rosen等［6］发现老年男性性交次数与IPSS之间存在强烈的相关性，国际勃起功能指数(international index of erectile function，IIEF)评分也明显与LUTS的严重性相关，更重要的是LUTS与ED的相关性在严格控制年龄、高血压、糖尿病、吸烟等因素后仍然明显，由此认为对大多数受严重LUTS困扰的老年男性而言，LUTS是独立于其他因素之外导致ED的因素。Rosen等［7］调查还发现，所有的LUTS参数除前列腺体积外均与IIEF-5总评分及子评分密切相关，在经过α-受体阻滞剂治疗3个月后，IPSS排尿症状子评分、生活质量评分及平均尿流率的变化与IIEF-5评分改善相一致，由此认为排尿功能障碍与ED相关。

在一项长达7年(2000～2007年)的固定人群普查中发现，性功能障碍的发病率从1．7%上升至4．9%，LUTS发病率也呈逐年上升趋势［8］。ED 发病的中位数年龄为60岁，贮尿障碍为62岁，排尿障碍61岁，在同时具有贮尿与排尿障碍的患者中，ED的发病率明显增加;至2007年，LUTS患者中ED发病率高达63．1%，平均病程为4．8年。由此认为，LUTS与ED具有相同的发病进程。

必须指出的是仅从单独的流行病学方面研究并不能明确LUTS与ED的因果关系。因此，除通过回顾一系列流行病学研究的独立成果来获得LUTS与ED的因果关系外，还必须有临床及病理生理学的依据相互印证，且结论能得到重复。

尽管LUTS的发生主要是由与年龄相关的BPH导致，但也有部分为其他因素(如CP、膀胱过度活动症等)所致，在部分老年妇女中也存在类似的LUTS流行病学特征，这两方面亦有明确的流行病学证据支持其与性功能障碍的发生有关，也是将性功能障碍等疾病纳入LUTD范畴的依据。

2 作用机制及临床前研究

如果ED与LUTS之间确实存在相关性，那么必有其生物学基础。基础研究表明ED与LUTS在解剖、神经内分泌学及分子生物学等方面存在共同的病理、生理机制，包括泌尿生殖道平滑肌、血管神经系统、排尿中枢、膀胱本体感受器，自主神经系统(autonomic systems，ANS)、下丘脑-垂体-睾丸系统、性激素［9］、生长因子及代谢性疾病，一氧化氮/一氧化氮合酶(nitric oxide/nitric oxide synthase，NO/NOS)及相关系统(基因、受体)、RhoA/Rho激酶系统、α肾上腺能受体［10］、内皮素 1［11］，cGMP/cAMP 系统及细胞膜离子通道［12］等，以下四种机制研究较为深入。

2．1 NO/NOS-cGMP系统的变化 NO介导了阴茎海绵体及膀胱、尿道平滑肌的舒张过程，PDE5-Is能增加NO/cGMP在平滑肌细胞的集结，易化阴茎海绵体、膀胱颈部及尿道前列腺部平滑肌的舒张，促进膀胱排空过程，从而得以同时治疗ED及LUTD。

已知在BPH患者中前列腺NO/NOS水平明显降低，这种变化被认为是进展型BPH或LUTS影响排尿功能的神经源机制，并认为ED与LUTS的关系可由盆腔中氮能神经元功能的改变来解释。通过NOS免疫组化及NADPH黄递酶组织化学染色法的研究表明，BPH中前列腺组织NOS较其他密集氮能神经的组织(如腺上皮、纤维肌肉基质及血管壁)明显降低［13］。在体外试验中NO供体(硝普钠)对人前列腺平滑肌细胞的增殖有抑制作用，而NO拮抗剂则能促进其增殖，硝普钠亦能通过影响细胞内信号转导通路(蛋白激酶 C)来影响其增殖，从而表明NO/NOS对ED 及 LUTS有重要影响［14］。

Filippi等［15］的研究表明，PDE-5 在人及大鼠膀胱中均有高表达，其免疫组化定位于血管内皮及平滑肌纤维，PDE-5抑制剂能阻断70%的cGMP分解代谢活性。在人膀胱细胞及大鼠离体组织中，SP-8-Br-PET-cGMPS(一种抗PDE作用的cGMP类似物)能产生持续的抗增殖活性及松弛作用，而硝普钠则几乎无此作用，但用伐地那非阻断PDE-5活性后，硝普钠对平滑肌的抗增殖及松弛作用几乎达到SP-8-Br-PET-cGMPS的水平。此外还发现，去势能使大鼠膀胱中PDE-5的基因表达减弱，补充睾酮后又能使其恢复。同时，还建立了膀胱出口梗阻的动物模型，经较长时间予以10 mg/(kg·d)剂量的伐地那非后，能明显减少膀胱的非排空性收缩(47%)，接近坦索洛新的水平(51%)。由此认为 PDE-5通过抑制NO/cGMP系统活性从而决定了膀胱平滑肌功能的特性，而且这种作用是雄激素依赖性的。

Oger等［16］发现西地那非能明显舒张经碳酰胆碱预收缩的人离体膀胱逼尿肌组织，这种效应不受NO供体S-硝基-N-乙酰青霉胺或硝普钠的影响，但cAMP抑制剂MDL-12及cGMP抑制剂ODQ能抑制这种效应，亦能被K+通道抑制剂格列本脲、蜂毒明肽所抑制。这表明西地那非能通过cGMP、cAMP及K+通道依赖的信号转导通道而不需要影响NO系统来舒张膀胱逼尿肌，为PDE5-Is治疗膀胱贮尿障碍提供了证据。

2．2 ANS过度活动对LUTS、前列腺生长及ED的影响 ANS的支配能刺激大鼠前列腺的生长，一旦失去这种支配前列腺的生长将受到抑制，自发性高血压大鼠模型由于ANS的过度活动也可诱导前列腺增生及LUTS的产生［17］，应用PDE5-Is伐地那非也能有效地纠正自发性大鼠的膀胱过度活动症。动物实验结果不仅印证了流行病学调查发现的BPH常并发于自主神经张力升高的事实，也印证了由于体质量增加、缺乏锻炼、年龄增加及高血压、糖尿病产生的自主神经过度活动易同时导致LUTS及ED的现象。ANS过度活动尤常见于症状性BPH或LUTS，与排尿功能关系密切，ANS还是已知的平滑肌舒缩活动的重要调节机制，ANS也解释了情绪导致的某些生理现象(如恐惧导致的口干及心动过速)，这表明LUTS及ED无论从解剖学基础还是中枢神经机制导致的情绪相关因素上来讲，ANS的活动均施加了重要的影响［18］。目前尚不清楚LUTS或ED的产生是由于中枢神经对外周信号的敏感性增加，还是由于阴茎或膀胱本身功能的改变影响了中枢神经的活动。

2．3 RhoA/Rho-激酶活性及内皮素1的影响 RhoA在静息状态下与二磷酸鸟苷结合，激活后使后者转化为三磷酸鸟苷，从而发挥促进平滑肌收缩等功能。Rho-激酶在ATP参与下使肌球蛋白轻链激酶磷酸化，使磷酸化肌球蛋白调节轻链亚单位增加，进一步促进平滑肌收缩。RhoA/Rho-激酶系统在心血管及泌尿生殖系统疾病中起着重要的作用，在BPH、ED、肾衰竭、射精障碍、前列腺及膀胱肿瘤等疾病的发生、发展及转归等方面有重要的影响。Rho激酶抑制剂是未来泌尿生殖道疾病药理学研究的重要目标。内皮素1是一种强烈的平滑肌收缩递质，与NO的作用相拮抗，对阴茎勃起功能有重要影响，内皮素1活性异常也是LUTS的重要因素。

Chang等［19］报道具有膀胱出口部梗阻的兔阴茎海绵体平滑肌与对照组相比，平滑肌细胞收缩增加，松弛减少，肌球蛋白发生变化，神经分布减少及平滑肌束增粗。Rho激酶通过其介导的细胞信号转导系统及内皮素活性可能在其中有重要的影响。Morelli等［20］的研究表明伐地那非能纠正自发性高血压大鼠膀胱间歇性交替收缩及膀胱贮尿容量的降低，体外试验发现伐地那非能增加RhoA/Rho激酶抑制剂Y-27632作用于膀胱组织的舒张效应，而NOS抑制剂左旋硝基甲酯能对抗伐地那非的这种作用。伐地那非能阻断RhoA的膜转移及活性、降低Rho激酶活性，增加活体大鼠及人离体膀胱组织的cGMP水平;伐地那非还能增加Ser(188)RhoA的磷酸化作用，SP-8-Br-PET-cGMPS也有类似效应。此外，伐地那非还能抑制膀胱平滑肌细胞的基因转录及内皮素1介导的血管平滑肌收缩过程。以上作用均能被cGMP依赖的蛋白激酶抑制剂KT5823所抵消，充分说明了NO-cGMP-蛋白激酶抑制剂信号通路与RhoA/Rho激酶信号通路之间的相关性，表明伐地那非能通过增加cGMP水平来抑制RhoA/Rho激酶信息表达导致的平滑肌收缩，从而有效治疗膀胱过度活动症。

2．4 盆腔动脉硬化症 有人认为ED与LUTS的共存是前列腺、阴茎及膀胱存在动脉硬化症的结果。Rogers等［21］对10例患有ED的心脏支架患者进行冠状动脉、髂内动脉及阴部内动脉造影，发现动脉参数与IIEF-5评分之间存在高度相关性。动物模型显示逼尿肌及阴茎海绵体平滑肌可有一致的损害，缺氧可能是导致TGF-β1过度表达及前列腺素水平变化的机制。高血压、吸烟、高脂血症及糖尿病是常见的动脉硬化症的高危因素，也是ED的高危因素，在影响阴茎海绵体平滑肌舒张过程的同时，也必然导致盆腔平滑肌胶原蛋白沉积及纤维化，影响逼尿肌舒缩能力，使膀胱顺应性降低、过度活动从而导致膀胱出口部梗阻而发生 LUTS［22］。

此外，Fibbi等［23］研究了PDE5在人离体下尿路组织中的表达及活性，发现PDE5免疫组化主要定位于血管及肌纤维，而不是内皮组织，PDE5的mRNA表达在膀胱、尿道要高于前列腺平滑肌组织，Sp-8-Br-PET-cGMPS的抗增殖作用则在所有下尿路平滑肌中类似。在前列腺平滑肌中，硝普钠及鸟苷酸环化酶刺激剂BAY 41-8543呈剂量依赖性的抗增殖作用，这种效应能被伐地那非易化，在膀胱及尿道平滑肌中，抗增殖作用虽然低于前列腺平滑肌，但仍可被伐地那非易化。而在前列腺体中，PDE5的生物活并不强，伐地那非作用也减弱。这可能是PDE-Is影响LUTS的最直接证据。

以上各种机制之间有着极为复杂的相互作用关系，而且要证明这些机制在ED及LUTS之间的确切因果关系目前来讲仍是十分困难的。

3 临床应用研究

既然ED与LUTS之间存在显著的相关性，那么作为ED一线治疗药物的PDE5-Is用于LUTS的治疗效果自然让人期待，尽管作用机制仍不十分清楚。目前用于临床的三种PDE5-Is单独或联合应用其他药物均显示了其治疗LUTS效果的可靠性。

在较早的研究中，Sairam等［24］观察了112例ED患者服用西地那非3个月对IPSS的影响，发现西地那非能有效降低IPSS评分。Mulhall等［25］报道了48例ED及LUTS患者服用西地那非3个月的疗效，60%患者IPSS改善，其中35%降低了4分以上，生活质量评分也得到了有效改善。在一项12周的随机、双盲、安慰剂对照研究中，369例ED/LUTS患者先每天服用西地那非50 mg，随后改为100 mg，每日1次，结果IPSS降低了6．32分(对照组1．93分)，生活质量评分改善满意率为 71．2%(对照组 41．7%)［26］。Eryildirim等［27］观察了西地那非治疗LUTS的有效性，36例患者，于治疗前、治疗后30 d进行症状评分，经统计发现西地那非能有效增加IIEF-5评分而降低IPSS及生活质量评分。但根据美国国立卫生研究院CP临床症状指数评分将患者分为CP组和非CP组后发现，西地那非仅能改善CP患者组的ED症状而不能改善其LUTS症状，提示CP可能是影响西地那非治疗LUTS的因素，但因样本量小及设计上有缺陷，尚有待进一步的观察。

McVary等［28］评估了281例BPH患者服用他达拉非治疗LUTS(前6周5 mg每日1次，后6周20 mg每日1次)的效果。在进行了6周及12周的治疗后，IPSS分别降低了6．2分(对照组 3．9分)和 7．1分(对照组4．5分)，但最大尿流率及残余尿均无明显改善。Donatucci等［29］观察了427例患者长期应用他达拉非治疗BPH-LUTS的疗效及安全性。299例患者完成了一年的观察(5 mg，1次/d)，不良反应及不良事件发生率为57．6%，多为轻微(44%)、中度的(45%)，常见(≥2%)有消化不良、胃-食管反流症、背痛、头痛、鼻窦炎、高血压及咳嗽，22例患者(5．2%)因不良事件而中断治疗;观察期间，前列腺特异性抗原从(1．6±1．3)μg/L 增加至(1．8 ±1．4)μg/L，残余尿从(61．1 ±60．4)mL 降至(42．2 ±64．1)mL，IPSS、IPSS 尿路刺激与梗阻子评分、生活质量评分及IIEF-5在1年的治疗期间都有持续性的改善。Roehrborn等［30］观察了他达拉非不同治疗剂量的效果与安全性，1028例患者随机分为治疗组及对照组，分别采用2．5、5、10及20 mg，每日1次，结果显示IPSS评分的改善与剂量增加呈正相关，而尿流峰值无明显变化，各剂量不良事件发生率并不高。建议5 mg每日1次的剂量较为安全有效。

Stief等［31］采用随机、双盲、对照的原则，应用伐地那非治疗221例BPH/LUTS患者(伴或不伴有ED)，IPSS 平均 16．8 分，Qmax平均 15．9 mL/s为期 8周。结果显示IPSS下降了5．9分(对照组3．6分)，梗阻症状及刺激症状评分也得到了有效改善，但尿流率改善不明显。

Kaplan 等［32］联合应用西地那非(25 mg，1 次/d)及阿夫唑嗪(10 mg，1次/d)治疗ED/LUTS患者，随机分为单独及联合用药组。结果显示西地那非组IPSS降低了16．9%(阿夫唑嗪组15．6%，联合用药组24．1%)，而最大尿流率仅在阿夫唑嗪组中得到了改善。Liquori等［33］联合应用他达那非与阿夫唑嗪除取得相似结果，最大尿流率也有明显改善。

Jin等［34］研究了对继发于BPH的 ED及 LUTS患者单独及联合应用西地那非、多沙唑嗪治疗的有效性及安全性。采用开放、对照、多中心的原则，250例患者(年龄 50～75 岁、IPSS≥10、IIEF-5≤21)随机分为两组:A组(168例，多沙唑嗪4 mg，每日1次及西地那非25～100 mg);B组(82例，西地那非25～100 mg)。结果A组IPSS、IIEF-5、生活质量评分均有显著改善，而B组仅IIEF-5有明显改善，两组不良反应并无明显统计学意义。表明联合用药疗效优于单独应用西地那非，且是安全的，因此认为在同时具有ED及LUTS的患者中应用PDE5-Is更受欢迎。

此外，Gacci等［35］在应用伐地那非治疗保留双侧神经前列腺癌根治术后LUTS的研究中，应用加州大学洛杉矶分校指数问卷采集排尿功能及尿路障碍评分，将39例患者分为根据需要服用、每日晚上服用及安慰剂对照三组，在长达1年的观察中，发现伐地那非能持续、有效改善其排尿功能、尿路障碍评分，且每晚服用效果最好。

迄今为止，已有较多PDE5-Is有效治疗LUTS的临床报道，但联合用药仍是一种更为有效的方法。目前的问题是多数研究样本量偏小，临床设计不全面，缺乏长期观察数据，亦缺乏尿流动力学方面的资料，使PDE5-Is在治疗LUTS中的地位仍难以明确。

4 结语和展望

ED与LUTS之间的独立相关性，无论从流行病学、基础研究还是临床应用均得到了证实。由于ED与LUTS均为老年男性的常见病和多发病，对LUTS及性生活的抱怨常为患者希望解决的重点，此时选择能同时治疗ED及LUTS的方案就成为临床医师的首选。PDE5-Is无论是单独还是与α1受体阻滞剂联合，显示了良好的有效性、便利性、安全性，有望成为LUTS药物治疗的重要方法之一。

理论上，PDE5-Is联合α1受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂、抗毒蕈碱剂治疗LUTS，在增加疗效的同时，可降低其他药物带来的ED、射精障碍、性欲下降等疾病的发病风险，但临床上尚缺乏系统的观察。目前的临床研究多局限于治疗继发于BPH的LUTS，PDE5-Is治疗其他LUTD的效果如何?尽管流行病学及基础研究表明ED与其他LUTD也存在相关性，但尚无可靠的临床研究来证明。此外，PDE5-Is治疗女性LUTD的效果如何?这些问题都有待更为系统的基础与临床研究提供证据，从而为LUTD的治疗提供一个系统、整体的思路与方法。

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