慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展

王思望，严有望

(1.湖北省荆州市卫生监督局，434020;2.湖北省荆州市荆州区妇幼保健院，434020)

根据乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus E antigen，HBeAg)的状况可将慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染分为两种情况，即HBeAg阳性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性HBV感染。HBV感染常需要数年才发展到严重的结果。目前抗病毒治疗的疗效检测指标包括血清学指标(即是否出现HBeAg消失或血清学转化，通常表明向HBV携带的转化或血清学恢复)，病毒学指标［即HBV-DNA水平呈对数下降或HBV-DNA下降到不能检测的水平(＜10 U·mL-1)］，生物学指标(即丙氨酸氨基转移酶水平恢复正常)和组织学指标(即坏死性炎症程度和纤维化阶段的改善)［1-2］。抗病毒治疗就是要使这些指标好转，并能在治疗结束后得以维持。

1 抗病毒药物的临床应用

美国批准治疗HBV感染的药物有7种:α干扰素、α-2α聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。干扰素因需每天注射或每周3次注射，已被长效聚乙二醇干扰素所替代，后者每周只需1 次［1-10］。

多项试验表明，用抗病毒药物治疗1 a，可使13%～95%的患者血清HBV-DNA下降到无法测定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基转移酶水平降为正常，12% ～27%的患者HBeAg产生血清学转化。能显著抑制HBV-DNA的药物常能达到临床治疗目的。在耐药性不同的口服药物中，核酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦与拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦没有交叉耐药性。阿德福韦酯的耐药率在治疗的第1年很低，但第4年末可达30%。阿德福韦酯对耐拉米夫定的HBV感染者非常有效［6，11］。在可用药物中，阿德福韦酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢，引起HBsAg血清学转化的可能性最小，导致“原发性无反应”，即不能使20%～50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大，因而限制了它的使用。

HBeAg血清学转化后，巩固治疗6～12个月或更长时间，可使约80%口服治疗的HBeAg阳性患者产生持续性效果，但除少数HBeAg阴性者外，多数于停止治疗后复发［12-13］。由于有些治疗效果并非呈持续性，治疗后需认真监测是否有复发。几乎所有HBeAg阴性患者和约80%尚未出现HBeAg血清学转化的HBeAg阳性患者应在1 a后继续用核苷或核苷酸治疗，在未出现耐药时，这样的治疗总体上能维持其临床效果［6-7，14］。

抗病毒治疗可延缓肝纤维化，甚至使肝硬化逆转，提高存活率［15］。与聚乙二醇干扰素不同，口服药物对以前使用干扰素无效的患者仍然有效，能被安全有效地用于肝功能失代偿患者的抢救治疗，延迟或避免肝移植;在有进展性肝纤维化和肝硬化的患者中，可预防肝功能失代偿［16］。

聚乙二醇干扰素的不良反应包括类流感症状、骨髓抑制、抑郁和焦虑、自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺炎，需作密切的医学和实验监测。多数口服药在扩大应用后，其不良反应都可接受，但因阿德福韦和替诺福韦可引起肾中毒，核苷酸治疗时应定期检测肾功能［6-7］。在临床使用前进行的啮齿动物毒理学研究中，高于人体使用量30～40倍的恩替卡韦与肺、脑和肝肿瘤有关，但在兔和狗实验中尚未观察到类似结果［7］。替比夫定可引起少数严重的中毒反应，使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治疗患者更常见，还可引起周围神经疾病［8］。

与口服药物治疗1 a相比，聚乙二醇干扰素注射治疗1 a出现HBeAg血清学转化的可能性更大。然而，口服药物通常使用1 a以上，到第2年末可达到与聚乙二醇干扰素治疗类似的HBeAg血清转化率(约30%)，5 a 时 HBeAg 血清转化率约 50%［4］。早期研究提示，干扰素治疗1 a时HBeAg血清转化率高于口服药物。然而，聚乙二醇干扰素和某些更新的、更有效的口服药物相比，HBeAg消失率是类似的［7］。另外，接受拉米夫定治疗的西方患者在出现HBeAg血清转化和停止治疗后，可出现 HBsAg血清转化(3 a为20%)，这类似于干扰素治疗的结果。干扰素或口服药物治疗产生HBeAg血清学转化的患者中，共价闭合环状 DNA 的减少类似［4，7，17］。

有抗HBV效果但尚未被食品药品管理局证实的另两种口服药物是恩曲他滨和克拉夫定。恩曲他滨的结构、效果和耐药性类似于拉米夫定，并无优势。停止克拉夫定治疗后数月HBV-DNA的持久抑制有别于其他口服药物。然而，初步的临床试验提示，克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清学转化的效果低于其他口服药物。

2 抗病毒药物的耐药性

聚乙二醇干扰素治疗中未发现耐药。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)与HBV-DNA聚合酶C区的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出现变异和与能降低治疗效果的聚合酶A和B区上游代偿性变异有关。核苷酸类似物(阿德福韦酯、替诺福韦)的耐药性与聚合酶B和D区的变异有关。尽管拉米夫定的耐药性可限制它的临床效果，戊环鸟嘌呤类似物恩替卡韦和替诺福韦的耐药性仍较低。耐药可降低药物效果，促进进展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障碍。另外，口服药物间有交叉耐药，出现一种药物(如拉米夫定)的耐药，便不能选择其他药物(如替比夫定和恩替卡韦)作后续治疗。由于替比夫定治疗1～2 a可导致耐药，故其没有在慢性HBV感染的治疗中被广泛使用。核苷酸对核苷耐药者有效，反之亦然。拉米夫定耐药的HBV感染者经恩替卡韦治疗1 a时，耐药率为7%，2 a时为16%，3 a为35%，4 a为43%。耐药者通常能在初次病毒学反应后，尤其伴随丙氨酸氨基转移酶升高时检出 HBV-DNA 上升 ＞1 log10［2，11，16］。

3 联合治疗

对尚未治疗的乙型肝炎患者联合应用抗病毒药不增加效果。尽管聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合治疗使HBV-DNA下降(1～2)log10，但联合治疗并不引起持续的治疗效果。替比夫定和拉米夫定联合治疗的抗病毒作用并不能胜过单独使用替比夫定的效果。不同耐药机制的药物联合使用可限制耐药的发生。然而，用恩替卡韦或替诺福韦治疗早期，耐药很轻微。实际上，在耐药发生后增加一种药物是非常成功的策略。目前缺乏证实联合治疗的效果胜过单药治疗的资料，除耐药可能促进或加重肝衰竭患者外，现行治疗指南未推荐联合治疗。在治疗期间出现耐药的HBV感染患者中，可增加第2种耐药机制不同的药物［1，4］。

4 抗病毒治疗的指征

美国肝病研究协会的操作指南中规定，对HBeAg阳性慢性HBV感染者，丙氨酸氨基转移酶水平高于正常值上限2倍以上、HBV-DNA＞2×104U·mL-1的患者要进行抗病毒治疗。丙氨酸氨基转移酶升高的患者更可能呈持续HBeAg阳性生物化学和组织学反应，如果不作抗病毒治疗，随访1 a，约四分之一患者的纤维化进一步发展。如果治疗指征清楚，在治疗前应作肝组织学检查，有黄疸或其他肝功能衰竭证据的患者应尽快开始治疗［1，18］。HBV-DNA 水平 ＞ 2 × 104U·mL-1，而丙氨酸氨基转移酶为正常值上限的2倍或以下的HBeAg阳性患者，当高水平HBV-DNA伴随生化指标稳定、组织学分级和分阶段低、丙氨酸氨基转移酶正常或接近正常时，前10 a的进展是有限的，尽管对这些患者的治疗有争论，但他们出现生物化学和HBeAg血清学转化的机会少，以致抗病毒治疗很少有临床效果。因而，不建议对他们进行常规的抗病毒治疗，除非他们有疾病进展的危险因素，如年龄＞40岁、有肝细胞癌的家族史、或有超正常值的丙氨酸氨基转移酶水平，在这些情况下，应考虑作肝活检，对有中度到严重坏死性炎症或纤维化的患者应开始治疗。

丙氨酸氨基转移酶水平达正常值上限2倍以上，HBV-DNA＞2×104U·mL-1的HBeAg阳性慢性HBV感染患者可考虑作抗病毒治疗，并作肝活检。如果丙氨酸氨基转移酶持续为正常值上限的1～2倍或更低，HBV-DNA＞2×103U·mL-1，通常不建议抗病毒治疗。中到重度坏死性炎症或纤维化患者应考虑作肝活检，并劝其治疗。非活动性HBV携带者(如丙氨酸氨基转移酶持续正常，HBV-DNA≤2×103U·mL-1)不是抗病毒治疗的指征。然而，非活动性携带者在撤消免疫抑制治疗后，可出现严重的HBV活化，因此，在用免疫抑制或化学疗法治疗前，建议优先用核苷或核苷酸类似物治疗。

在用口服药物治疗HBeAg阳性慢性HBV感染者中，HBeAg消失后便可停止治疗。慢性HBV感染治疗应至少6个月，围产期感染HBV的患者应治疗1 a或以上，这些治疗的有效率＞80%。HBeAg阴性慢性HBV感染中，没有HBeAg应答的机会，仅少数患者产生持久的病毒学应答，多数患者需长期治疗，以维持临床效果［13］。

代偿性肝硬化和 HBV-DNA阳性的患者，不管HBeAg的状况如何，均是抗病毒治疗的对象，以预防病情的发展。如果HBV-DNA水平＞2×103U·mL-1，建议治疗，但如果 HBV-DNA＜2×103U·mL-1，丙氨酸氨基转移酶升高可推迟治疗。对HBV-DNA阴性肝硬化患者，建议观察而不治疗。

治疗6个月内HBV-DNA下降幅度＜2 Log10的患者应换药，对拉米夫定耐药的患者，应换成或增加阿德福韦，或换成恩替卡韦。由于拉米夫定换成阿德福韦可导致生化指标突然异常，也可随即伴发阿德福韦耐药，因而不再建议换药，而应在核苷类药物基础上增加核苷酸类药物。为拉米夫定耐药者提供双份的恩替卡韦(1 mg)。很多患者出现恩替卡韦耐药，故恩替卡韦尚未广泛用于拉米夫定耐药的患者。目前，替诺福韦有可能代替阿德福韦，用于耐核苷类药患者的治疗。在尚未满足抗病毒治疗标准的患者和已成功完成抗病毒治疗的患者中，为识别潜在的复发对象，应作密切的临床和实验监测。

如上述，不建议对尚未治疗的患者进行联合抗病毒治疗，但可供耐药HBV感染患者选择。

由于某些口服药物6个月的病毒学反应能预示治疗1 a时的效果和耐药的下降，专家提出，可根据24周时HBV-DNA残留水平来调控慢性HBV感染者的口服抗病毒药治疗。24周有完全病毒学效应(即不能检出HBV-DNA)的患者中，产生预期治疗结果(即HBeAg血清转化，HBV-DNA持续阴性)的可能性很大，不可能出现耐药，因而，建议继续用同样药物作单药治疗。24周时，对药物如拉米夫定有部分病毒学效应(即残余HBV-DNA＜2×103U·mL-1)，应增加没有交叉耐药的核苷酸类药物，以预防耐药。24周病毒学效应差(即残余HBV-DNA＞2×103U·mL-1)的患者，应更换更有效的药物，或增加第2种没有交叉耐药的药物［11］。

由于阿德福韦酯降低HBV-DNA比其他药更慢，24周并不能预测48周的结果，建议于48周时监测，而不是24周。恩替卡韦从遗传学上不易产生耐药性，它可使几乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平，因而不建议临时改变其治疗。

拉米夫定和替比夫定因高耐药而不作为一线治疗。随着拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯被更高效、更快速抑制和耐药性较低的恩替卡韦和替诺福韦所代替，24周或更晚时改变治疗方法是不可取的，建议在治疗中监控血清HBV-DNA水平和对有不适宜反应的患者修改治疗方案［1］。

［1］ LOK A S，MCMAHON B J.Chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2007，45(4):507-539.

［2］ HOOFNAGLE JH，DOO E，LIANG T J，et al.Management of hepatitis B:summary ofa clinical research workshop［J］.Hepatology ，2007，45(8):1056-1075.

［3］ HADZIYANNIS S J，PAPATHEODORIDIS G V，VASSILOPOULOS D.Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.Semin Liver Dis，2003，23(1):81-88.

［4］ LAU G K K，PIRATVISUTH T，LUO K X，et al.Peginterferon alfa-2a，lamivudine，and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2005，352(12):2682-2695.

［5］ SCHIFF E R，DIENSTAG J L，KARAYALCIN S，et al.Lamivudine and 24 weeks of lamivudine/interferon combination therapy for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B in interferon nonresponders［J］.J Hepatol，2003，38(7):818-826.

［6］ HADZIYANNISS J，TASSOPOULOSN C，HEATHCOTE E J，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years［J］.Gastroenterology，2006，131(12):1743-1751.

［7］ GISH R G，LOK A S F，CHANG T T，et al.Entecavir therapy for upto 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2007，133(10):1437-1444.

［8］ LAIC L，GANE E，LIAW Y F，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.N Engl JMed，2007，357(12):2576-2588.

［9］ MARCELLIN P，BUTI M，KRASTEV Z，et al.A randomized，double-blind，comparison of tenofovir DF(TDF)versus adefovir dipivoxil(ADV)for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B(CHB):Study GSUS-174-0102［J］.Hepatology，2007，46(Suppl):290-291.

［10］ WOO G，TOMLINSON G，NISHIKAWA Y，et al.Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B:a systematic review and bayesian Metaanalyses［J］.Gastroenterology，2010，136(20):1901-1903.

［11］ PETERS M G，HAMM H W，MARTIN P，et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2004，126(1):91-101.

［12］ RYU S H，CHUNG Y H，CHOI M H，et al.Long-term additional lamivudine therapy enhances durability of lamivudine-induced HBeAg loss:a prospective study［J］.J Hepatol，2003，39(5):614-619.

［13］ MARCELLIN P，BONINO F，LAU G K，et al.Virological and biochemical response in patients with HBeAg-negative CHB treated with peginterferonα-2a ± lamivudine:3 years follow-up results［J］．JHepatol，2007，46(Suppl1):25-26.

［14］ RIZZETTO M，TASSOPOULOS N C，GOLDIN R D，et al.Extended lamivudine treatment in patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B［J］.JHepatol，2005，42(2):173-179.

［15］ MALEKZADEH R，MOHAMADNEJAD M，RAKHSHANI N，et al.Reversibility of cirrhosis in chronic hepatitis B［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2004，2(3):344-347.

［16］ LIAW Y F，SUNG JJY，CHOW W C，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］.N Engl JMed，2004，351(10):1521-1531.

［17］ BOURNE E J，DIENSTAG J L，LOPEZ V A，et al.Quantitative analysis of HBV cccDNA from clinical specimens:correlation with clinical and virological response during antiviral therapy［J］.JViral Hepat，2007，14(1):55-63.

［18］ KEEFFE E B，DIETERICH D T，HAN S H B，et al.A treatment algorithm for themanagement of chronic hepatitis B virus infection in the United States:an update［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(8):936-962.