丙泊酚与主动脉阻断引起的脊髓缺血-再灌注损伤

卢光奎，余奇劲，何绮月

［1.明基总医院(南京医科大学附属医院)麻醉科，210019;2.武汉大学人民医院麻醉科，430060］

胸部或腹部水平的主动脉损伤或主动脉廇的外科治疗，需阻断主动脉血流以利于手术实施，但伴随而来的恶性脊髓缺血-再灌注损伤(spinal cord ischemia reperfusion injury，SCIRI)是这类手术致命性的并发症。临床上应用丙泊酚减轻SCIRI已成为一个重要的研究方向。

1 丙泊酚的药理学特点及其减轻SCIRI的作用

丙泊酚为烷基酚的衍生物，有很高的脂溶性，静脉注射后分布广泛，95%与血浆蛋白结合，主要在肝经羟化与葡萄糖醛酸结合为水溶性的化合物经肾脏排出。丙泊酚起效迅速(约30 s)，诱导平稳，无肌肉不自主运动，无咳嗽和呃逆等不良反应，可降低脑代谢率、脑血流量和颅内压，从而产生脑保护，但其对呼吸系统和循环系统有明显的抑制作用。

丙泊酚在化学结构上与内源性抗氧化剂α-生育酚十分相似，因而也同样具备抗氧化作用［1］。它不仅抑制超氧化物所致的脂质过氧化反应，而且可增强细胞的抗氧化防御系统［2］，用于器官保护具有独特的优势。目前丙泊酚减轻心、脑、肝、肾、胃等器官缺血-再灌注损伤的作用已为许多动物实验研究所证实，但是关于丙泊酚减轻 SCIRI的研究却不多见。罗凤琴等［3-4］通过动物实验发现丙泊酚对SCIRI具有拮抗作用;KUMAGAI等［5］研究发现，丙泊酚能够降低主动脉阻断时经颅脊髓运动诱发电位的幅度，减轻SCIRI。

2 丙泊酚减轻SCIRI的作用机制

2.1 抗氧化作用 TSUCHIYA等［6］研究发现，丙泊酚能够抑制氧化溶血，并可抑制顺十八烷四烯酸在红细胞薄膜上的氧化。动力学分析显示，丙泊酚能够增加红细胞膜的流动性，因此能增加细胞膜抵抗物理和血液动力学的压力。YANG等［7］认为丙泊酚的抗氧化作用的机制是干扰脂质过氧化的夺氢过程，形成的酚基进一步与脂质过氧化基反应形成一个稳定的无活性产物，使得脂质过氧化在此中断。有人在体外细胞培养中发现，丙泊酚能够通过抑制丝裂素原活化蛋白激酶P38和核转录因子κB的活性，抑制一氧化氮合酶的表达和一氧化氮的生成及单核细胞的黏附性来发挥其抗过氧化氢诱导的氧化应激和细胞死亡效应。

2.2 减轻细胞内钙离子(Ca2+)超载 曹江北等［8］通过体外细胞培养实验发现，减轻细胞内Ca2+超载可能是丙泊酚减轻缺血-再灌注损伤的一个机制。姚俊岩等［4］也在动物实验中发现丙泊酚能够降低SCIRI时神经细胞内Ca2+超载，但对丙泊酚是通过哪个环节来降低神经细胞的Ca2+浓度的问题未做研究。KAPTANOGLU［9］研究认为，丙泊酚是通过抑制 Ca2+经细胞膜L-型钙通道内流，降低细胞和血管平滑肌细胞内的Ca2+浓度，减轻再灌注时细胞的细胞质和线粒体钙超载，经电压依赖性钙通道内流，从而发挥对SCIRI的保护作用。笔者认为，丙泊酚减轻细胞内Ca2+超载可能还与丙泊酚的抗氧化作用，减轻自由基损伤有关。因为有研究发现［10］，自由基可促使Ca2+超载，可能是通过细胞膜及肌浆网上的钙通道，引起钙内流和肌浆网钙释放，也可能是由于损伤线粒体氧化磷酸化过程，不可逆地抑制无氧糖酵解，导致细胞能量不足，使胞质内过高的Ca2+不能经Ca2+泵泵出细胞外或泵入肌质网内，加重钙超载。

当然，钙超载也同样可以通过破坏电子传递链及活化钙依赖性蛋白酶如黄嘌呤氧化酶引起氧自由基的产生。氧自由基与钙超载相互作用，进一步加重了钙超载与细胞损伤。

2.3 抑制细胞凋亡 HOLOWNIA等［11］发现，星形胶质细胞在受到氧化应激时，丙泊酚能够降低其受损害程度，减少细胞凋亡，并可影响核组蛋白H3和环磷酸腺苷反应原件结合蛋白的活性和表达。丙泊酚减少细胞凋亡的具体机制还不十分清楚，有人认为丙泊酚抑制细胞凋亡是通过γ-氨基丁酸受体起作用［12］，而柯齐斌等［13］认为丙泊酚减轻SCIRI时的细胞凋亡与降低促凋亡基因Bax的表达，增加抑凋亡基因Bcl-2的表达及抗氧化作用密切相关。

2.4 抑制线粒体膜通透性转运孔开放，保护线粒体的结构和功能 缺血-再灌注可使线粒体内膜上的一种非特异性孔道:线粒体膜通透性转运孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)开放，导致线粒体失偶联和三磷腺苷水解，破坏细胞的离子平衡，最终使细胞发生坏死。此外，细胞凋亡与MPTP也有着密切的联系，线粒体膜通透性转运孔的短暂开放还可诱发线粒体释放细胞色素C和其他促凋亡因子而导致细胞凋亡，因此，细胞线粒体膜通透性转运孔的开放决定着细胞是否存活。丙泊酚具有抑制这种非特异性孔道开放的能力，这可能与其抗氧化或抑制细胞膜Ca2+内流的作用有关［14］。HE等［15］的研究也证实丙泊酚可以抑制MPTP，从而减轻缺血-再灌注损伤。

2.5 发挥药理性预处理效应 丙泊酚可促进介导预处理效应的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，cGRP)的释放，并可激活蛋白激酶和增强预处理终末效应器-三磷腺苷敏感性钾通道(ATP-Sensitive potassium channels，KATP)的离子电流强度，从而发挥一定的药理性预处理保护效应。ASSAD等［16］的研究也证明，丙泊酚能够抑制缺血-再灌注损伤诱导的细胞凋亡，发挥药物预处理效应，可能是通过脊髓水平KATP发挥作用的。

2.6 发挥低氧预适应效应 低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是低氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体的一种转录因子，是诱导低氧基因和修复细胞氧内环境的一核心调节因子，吕苗苗等［17］研究发现，在脊髓缺血-再灌注损伤模型中，低氧诱导因子在脊髓缺血静脉注射丙泊酚组48 h表达显著增加;在脊髓缺血动脉注射丙泊酚组再灌注48 h后达到高峰;再灌注72 h后表达降低，说明丙泊酚的脊髓保护效应与脊髓组织内 HIF-1的关系密切。TANAKA等［18］的研究也证明，丙泊酚可降低细胞内HIF-1活性，抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的下游基因表达及HIF-1依赖的糖代谢过程。并且有研究认为，HIF-1可能参与了低氧预适应的形成［19］。提示丙泊酚可能在脊髓缺血-再灌注损伤的低氧预适应方面发挥重要作用。

3 临床应用丙泊酚减轻SCIRI常见不良反应及其对策

3.1 注射部位疼痛 经主动脉注射丙泊酚可能导致患者术后注射部位疼痛。国内多中心、大样本调查发现，静脉注射丙泊酚注射部位疼痛的发生率高达42% ～60%［20］。国外也有关于丙泊酚注射痛发生率高的报道［21］，并认为丙泊酚的注射速度与疼痛的发生率无关［22］。预防方法包括配伍使用利多卡因、恩丹西酮，或将丙泊酚冷却等。

3.2 呼吸和循环系统抑制 丙泊酚对呼吸和循环系统都有明显的抑制作用，可表现为呼吸频率减慢，潮气量减少，甚至呼吸暂停，以及动脉压下降，心排出量、心脏指数、每搏指数和总外周阻力降低等［23］。其发生与用药量和速度，以及患者年龄、体质和疾病严重程度等许多因素有关。因此，经主动脉局部注射丙泊酚时应密切监测呼吸和循环系统反应，注意保持呼吸通畅和充分供氧，适当给予扩容预处理，合理掌握丙泊酚的用量和注射速度。如果发生呼吸抑制，可立即停止丙泊酚输注，行有效人工呼吸;如果出现循环抑制，应减浅麻醉，并根据中心静脉压加速输液，必要时用麻黄碱、去氧肾上腺素等药物升高血压。

3.3 变态反应 丙泊酚过敏机制尚不确切，许多学者认为丙泊酚乳剂中所含的卵磷脂、大豆油等赋形剂可诱发变态反应。这些赋形剂可引发肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，释放组胺、慢反应物质、5-羟色胺和缓激肽等物质，出现类变态反应症状。但也有人认为丙泊酚并不引起组胺的释放，所以其变态反应与脂乳剂无关［24］。在应用丙泊酚减轻SCIRI时如考虑为丙泊酚引起的过敏性反应，应立即停用丙泊酚，并静脉注射地塞米松，如出现过敏性休克，可加用肾上腺素、异丙嗪以及多巴胺等对症治疗。

3.4 性幻觉 自1987年以来，与使用丙泊酚相关的各种性幻觉的病例时有报道［25］，这可能与丙泊酚的药理学特性(知觉抑制较轻且恢复快)有关。使用丙泊酚时应注意自我保护，避免由性幻觉引发的法律纠纷。

3.5 其他 也有应用丙泊酚后发生血管栓塞、血栓性静脉炎、抽搐、严重皮疹、角弓反张、癔症性瘫痪，甚至死亡的的报道［26］。这些不良反应不多见，临床上若发现这类症状，应考虑可能与注射丙泊酚有关。

4 结束语

大量的动物实验表明，丙泊酚能够显著减轻主动脉阻断引起的SCIRI。其作用机制还不十分明确，可能与丙泊酚抗氧化、减轻细胞内Ca2+超载、抑制MPTP开放、促进cGRP释放、增强KATP的离子电流强度、降低细胞内HIF-1活性以及抑制LPS诱导的下游基因表达等密切相关。目前关于丙泊酚减轻SCIRI的实验研究大多还停留在体外细胞和动物实验阶段，而相应的临床研究还很少。动物实验中有在阻断的腹主动脉局部灌注丙泊酚减轻SCIRI的报道［4］，外科手术过程中也常采用这种方法进行脊髓保护。采用丙泊酚减轻SCIRI已成为一个重要临床研究方向，随着各种高质量的临床研究项目的实施与完成，丙泊酚的这种保护作用必将得到进一步的证实，对减轻手术过程引起的脊髓损伤起到重要作用。同时，丙泊酚引起的不良反应以及应对措施应当充分了解。

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