对1例晚期转移性结肠癌患者的药学监护

傅昌芳，付强，桂玲，刘东，袁响林

(1.安徽医科大学附属省立医院药剂科，合肥 230001;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，武汉 430030;3.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

结直肠癌是全球十大恶性肿瘤之一。在美国，结直肠癌发病率居癌症的第4位，死亡率为第2位。在我国，随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，结直肠癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势。确诊结直肠癌时50%～60%的患者会发生肿瘤细胞转移。Ⅳ期结肠癌或复发的患者可以同时发生肝脏或肺转移或腹膜转移。全身化疗联合分子靶向治疗是目前转移性结肠癌治疗中首选的治疗模式。晚期转移性结直肠癌可使用多种有效药物，包括:氟尿嘧啶/亚叶酸钙、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等，可单用或联合应用［1］。笔者现通过对1例晚期转移性结肠癌患者化疗过程的药学监护，探讨临床药师在肿瘤患者药物治疗中的作用。

1 病例介绍

患者，女，21岁。因“下腹隐痛伴腹胀2个月”入院，腹部B超提示卵巢占位性病变，于2010年8月19日行“全子宫+双附件+大网膜+乙状结肠肿瘤切除术+近端降结肠腹壁外造瘘术”，术中见肿瘤位于乙状结肠，侵及卵巢、大网膜、子宫后壁、壁层腹膜和肝脏。手术后病理检查提示:(乙状结肠)黏液腺癌侵及肠壁全层伴系膜淋巴结和大网膜转移性癌，(双侧)卵巢及(左、右)子宫旁，(右)圆韧带，(左、右)主韧带均见转移性癌。手术后患者恢复尚可，于2010年9月16日行FOLFIRI方案化疗1个疗程，化疗过程中患者出现急性腹痛和水样腹泻1次，经对症处理后好转。现患者一般情况尚可，为求进一步治疗入院。既往无特殊病史，无食物药物过敏史。

入院体检:体温36.2℃，脉搏86次·min-1，呼吸20次 ·min-1，血压 106/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，KPS评分为70%，全身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，无干湿啰音，心脏听诊(-)，律齐，无杂音。腹平软，无压痛反跳痛，腹部手术切口愈合良好，无红肿，无渗液，腹部外造瘘口排便通畅。入院诊断:乙状结肠黏液腺癌手术后 pT4N2M1(盆腔种植、肝转移)。

2 主要治疗经过

入院后完善相关检查。血常规示:白细胞3.89×109·L-1，中性粒细胞 1.62 ×109·L-1，血红蛋白108.0 g·L-1，其余基本正常;血生化、尿常规正常。肿瘤标志物:糖链抗原72-4为124.50 U·mL-1，糖链抗原19-9和癌胚抗原在正常值范围。胸腹部增强CT均未见明显肿瘤转移病灶。考虑患者为晚期转移性结肠癌，肝脏存在隐匿性无法切除病灶，故行FOLFIRI两周方案化疗第2疗程。盐酸伊立替康(CPT-11)270 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注30～90 min，第1天;亚叶酸钙(LV)600 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，滴注时间为120 min，第1天;氟尿嘧啶600 mg加入5%葡萄糖注射液40 mL中静脉推注，第1天;氟尿嘧啶3 600 mg采用便携式输液泵持续静脉输注46～48 h。化疗前30 min加用5-羟色胺受体拮抗药托烷司琼5 mg静脉滴注预防呕吐治疗。

3 药学监护

3.1 化疗方案评价 FOLFIRI方案:盐酸伊立替康180 mg·(m2)-1静脉滴注，第 1天;亚叶酸钙400 mg·(m2)-1静脉输注，第 1天;氟尿嘧啶400 mg·(m2)-1静脉推注，第 1天;氟尿嘧啶1 200 mg·(m2)-1·d-1×2 d持续静脉输注［总量2 400 mg·(m2)-1，输注46 ～48 h］，每2 周重复。

FOLFIRI方案为美国国立综合癌症网络(the U.S.national comprehensive cancer network，NCCN)指南推荐的晚期结直肠癌一线治疗方案之一［2-3］，以往尚有静脉推注氟尿嘧啶/亚叶酸钙的IFL方案(伊立替康+推注氟尿嘧啶/亚叶酸钙)。但NCCN指南(2010年)指出:氟尿嘧啶静脉滴注比静脉推注的毒性小，并且静脉推注氟尿嘧啶不宜与伊立替康或奥沙利铂联合应用，IFL方案与BICC-C试验中的FOLFIRI方案和组间试验的FOLFOX方案相比，无论在治疗过程中的任何观察点，IFL方案的病死率增加而缓解率降低。BICCCⅢ期临床研究结果还显示，FOLFIRI方案的有效性和安全性高于IFL方案或CapeIRI方案(卡培他滨+伊立替康)，其无进展生存期明显延长，达到7.6个月。NCCN指南将FOLFIRI方案作为晚期结直肠癌一线治疗方案之一。而对于晚期结肠癌一线治疗患者，FOLFIRI方案和同样是2周的FOLFOX4方案的疗效相当，其总有效率、肿瘤进展时间、中位有效时间和中位生存期均无明显差异［4］。本例患者为乙状结肠黏液腺癌手术后 ⅣB期，肝脏存在无法切除病灶，且无明显化疗禁忌，因此采用FOLFIRI方案化疗合理可行。

3.2 化疗药物的用法

3.2.1 用药先后顺序及滴注时间 化疗方案常常是几种药物联合应用，因此，给药时应注意各药使用的先后顺序，以达到最大疗效，避免相互作用，这点往往也容易被临床忽视。FOLFIRI方案中联用3种化疗药物:伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶。伊立替康为第1天用药，亚叶酸钙是氟尿嘧啶的增效剂，用药先后顺序为:伊立替康和亚叶酸钙同时输注，之后给予氟尿嘧啶。氟尿嘧啶先静脉推注，再持续静脉输注。此外，每种化疗药应按照说明书规定的滴速给药，盐酸伊立替康静脉滴注时间为30～90 min，亚叶酸钙滴注时间120 min，氟尿嘧啶持续静脉输注时间为46～48 h。3.2.2 液体配制及稳定性 盐酸伊立替康注射液在输注之前需用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12～2.80 mg·mL-1，这是经药动学研究可达到最有效血药浓度的输注浓度。氟尿嘧啶半衰期较短，持续长时间输注，有利于发挥抗癌作用。便携式输液泵可利用弹力收缩的作用控制进药的速度，恒定地维持药物在体内的血药浓度。因此，使用便携式输液泵持续静脉输注氟尿嘧啶能有效杀灭癌细胞，降低全身毒副反应。建议本例患者氟尿嘧啶持续静脉输注46～48 h可采用输液泵泵入的方法。

已配制好的伊立替康输注液若未能立即使用，在2～8℃条件下贮藏时间不应超过24 h，在室温条件下(25℃)贮藏时间不超过6 h，应与护士做好沟通，以保证药物符合贮藏条件。

3.3 伊立替康不良反应的监测及用药建议 患者接受盐酸伊立替康的治疗后，临床最显著的不良反应是胆碱能综合征、迟发性腹泻及骨髓抑制，发生的中位时间分别为第2，第5和第8天。中性粒细胞减少性感染和4级腹泻是与治疗相关死亡的主要原因［5］。因此，临床用药时应密切关注该药的不良反应。

3.3.1 胆碱能综合征 该患者在盐酸伊立替康第1次化疗用药后2 h，即出现急性腹痛和水样腹泻，这是伊立替康引起的典型的胆碱能亢进表现。盐酸伊立替康母体化合物是乙酰胆碱酯酶的非特异性抑制药，在静脉滴注盐酸伊立替康或结束后的24 h内，中位发生时间为第2天，可发生胆碱能综合征。通常是暂时性的，可同时伴有鼻炎、流延增多、瞳孔缩小、流泪出汗、面部潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状，可静脉内或皮下注射阿托品0.25～1.00 mg(总剂量≤1 mg·d-1)。该患者给予阿托品0.25 mg皮下注射，及咯哌丁胺2 mg口服后，腹痛腹泻均得以缓解。建议该患者第2个疗程化疗前可预防性给予阿托品治疗。

3.3.2 迟发性腹泻 盐酸伊立替康停药24 h后仍有可能发生腹泻，发生率为90%，为剂量限制性毒性，其中Ⅲ、Ⅳ度占39%。出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5天，平均持续时间4 d，其持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命的。其机制主要是:伊立替康进入体内经羧酸酯酶转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，SN-38破坏DNA复制和转录而发挥抗肿瘤作用。SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶生成葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G)，当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38。SN-38直接作用于肠黏膜上皮细胞内拓扑异构酶Ⅰ，引起DNA双链断裂，细胞死亡，导致肠结构和功能的损害，从而导致腹泻。抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶的活性;提高肠道的pH值，使SN-38倾向形成低毒性的羧基型;或应用吸附剂如口服活性炭溶液，吸附肠道中的SN-38，降低其肠毒性，均可预防迟发性腹泻的发生。

一旦发生迟发性腹泻需要及时给予咯哌丁胺治疗。因此，建议患者应备有咯哌丁胺，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始服用咯哌丁胺。咯哌丁胺的给药方案为:首剂4 mg，然后每2 h给予2 mg直至腹泻停止后12 h。夜间为避免患者反复服药的不便，也可以每4 h服用咯哌丁胺4 mg。每日不超过16 mg，48 h仍无效者应停药，不推荐预防性给药。该患者第1次化疗出院后给予带药碳酸氢钠片和诺氟沙星以碱化肠道和抑制肠道菌群，未出现明显的迟发型腹泻反应。此次化疗结束也可同样治疗。

3.3.3 骨髓抑制 中性粒细胞减少为伊立替康剂量限制性毒性，随着化疗次数的增加，其骨髓抑制的毒性会逐渐加重。78.7%患者可发生中性粒细胞减少，Ⅲ、Ⅳ度发生率为18%。中性粒细胞降至最低值的中位时间为8 d，通常第22天恢复。贫血发生率为58.7%，Ⅲ、Ⅳ度为7%。血小板减少发生率为1% ～4%。该患者化疗第1疗程后查血常规白细胞和中性粒细胞出现Ⅰ度减少，尚无严重影响，但以后疗程应注意密切监测血常规，出院后1周应复查血常规。

3.3.4 其他不良反应 伊立替康尚有其他不良反应，如恶心、呕吐、脱发、食欲减退、便秘、乏力等，多不严重。伊立替康还可引起胆红素水平的升高，与尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1缺乏有关［5］，使用过程中应谨慎，注意监测血胆红素值。化疗前至少30 min可预防恶心呕吐先给予止吐药如5-羟色胺受体阻断药如托烷司琼5 mg，或地塞米松 5 mg、甲氧氯普胺10 mg［6］。

3.4 氟尿嘧啶不良反应的监测及用药建议 亚叶酸钙为氟尿嘧啶增效剂，可增加DNA合成过程中三联复合物的结合，抑制胸苷酸合成酶，使氟尿嘧啶抑制DNA合成的作用增强。氟尿嘧啶的不良反应多不严重，主要为恶心、食欲减退或呕吐。周围血白细胞减少常见(大多在用药后2～3周内达最低点，在3～4周后恢复正常)，血小板减少罕见。该患者氟尿嘧啶使用输液泵持续静脉滴注，血药浓度稳定，未见明显不适反应。

3.5 出院指导 患者化疗结束后第3天，未出现明显不适反应，要求出院调养。药师从以下几方面对患者进行出院指导:①告知患者出院后仍有发生迟发型腹泻的风险，嘱其注意饮食卫生，并带药碳酸氢钠片、诺氟沙星和咯哌丁胺，以预防腹泻的发生。碳酸氢钠片可碱化肠道，tid，每次口服1 g;诺氟沙星，tid，每次口服0.2 g，这两种药至少服用5 d。一旦发生水样腹泻可及时给予咯哌丁胺治疗(具体给药方案见上述)。②对患者进行健康教育，嘱其出院后1周复查血常规。③对患者交代该方案可引起脱发现象，若出现脱发时不要惊慌，化疗结束后一般可再生新发。

4 结束语

药学监护是提供直接的、负责的与药物有关的监护，目的是改善患者的生活质量。药学监护可以发现潜在的或实际存在的用药问题，解决实际发生的用药问题，防止潜在的用药问题发生。对于肿瘤患者这一特殊人群，药学监护有其特殊性和重要性。本文患者系晚期转移性结肠癌，入院后行FOLFIRI方案化疗第2疗程。临床药师协助医师，与护士、患者进行沟通，参与临床用药方案的评估，化疗药物的用法，关注化疗过程中可能出现的药物的不良反应，重点关注伊立替康的不良反应，对患者进行出院指导，使患者获得了全程的药学监护和完善的个体化治疗，保证化疗疗效的同时，最大程度地减少药物毒性反应的发生，保证患者的用药安全。

［1］ JEMAL A，SIEGEL R，WARD E，et al.Cancer statistics，2009［J］.Cancer JClin，2009，59(2):225-229.

［2］ MURO K，BOKU N，SHIMADA Y，et al.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan(FOLFIRI)as second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer:a randomised phase 2/3 non-inferiority study［J］.Lancet Oncol，2010，11(9):853-860.

［3］ OOSTENDORP L J，STALMEIER P F，PASKER-DE JP C，et al.Systematic review of benefits and risks of second-line irinotecan monotherapy for advanced colorectal cancer［J］.Anticancer Drugs，2010，21(8):749-758.

［4］ FUCHS C S，MARSHALL J，BARRUECO J.Randomized，controlled trial of irinotecan plus infusional，bolus，or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:results from the BICC-C study［J］.JClin Oncol，2007，24(24):4779-4786.

［5］ FUJITA K，SPARREBOOM A.Pharmacogenetics of irinotecan disposition and toxicity:a review［J］.Curr Clin Pharmacol，2010，5(3):209-217.

［6］ 张程亮，桂玲，刘东.骨肉瘤患者手术后AP化疗方案的药学监护［J］.医药导报，2010，29(10):1363-1365.